Антигены и их распознавание в иммунной системе
Глава 1. Иммунный ответ.
Основные участники иммунологических взаимодействий.
Иммунная система состоит из многочисленных солидных и рассредоточенных элементов. Центральными органами иммуногенеза, где развиваются и подвергаются первичному клональному отбору незрелые лимфоциты, являются костный мозг и тимус, к периферическим, где зрелые лимфоциты живут и осуществляют иммунные ответы, относятся, помимо селезенки и лимфатических узлов, также лимфоэпителиальное глоточное кольцо Вальдейера-Пирогова, и неинкапсулированные рассеянные лимфоцитарные скопления желудочно-кишечного тракта, бронхов и мочеполовой системы. Костный мозг выполняет функции и центрального, и периферического органа. Кровь - также часть иммунной системы, так как элементы иммунной системы, как специфические, так и неспецифические, обладают способностью циркулировать. Это относится к Т- и В-клеткам, иммуноглобулинам (Ig), комплементу и другим эффекторам иммунного ответа. По этой причине, местная сенсибилизация может перейти в системную чувствительность.
Клеточные компоненты иммунной системы, как специфические, так и неспецифические, могут размножаться. Размножение лимфоцитов происходит не только в центральных органах иммуногенеза (костный мозг, тимус): имеет место и вторичное размножение стимулированных Т- и В-лимфоцитов на периферии. За счет плазматизации В-лимфоцитов могут многократно увеличиваться титры антител. Эта черта позволяет значительно усиливать иммунные реакции, но также требует тормозящих механизмов для предотвращения случайных или чрезмерных ответов. Все рассматриваемые иммунологические реакции находятся под контролем и представляют собой взаимоуравновешенную сеть стимуляторных и подавляющих влияний.
|
|
|
Оптимальное функционирование иммунной системы обеспечивается взаимодействием специфических клеточных элементов (лимфоцитов) и продуктов клеток (антител и цитокинов) друг с другом, а также с нелимфоидными элементами. Главными из них являются антиген-представляющие клетки (AПК).
Филогенетически, иммунная система усложняется по ходу эволюции. Распознавание чужого прослеживается у губок, а отторжение - начиная с кишечнополостных. У коралловых полипов описаны иммунологическая память и цитотоксичность. Начиная с низших позвоночных появляется взаимодействие АПК и эффекторных клеток иммунитета (Э.Л. Купер, 1979). Некоторые черви имеют лейкоциты, способные к индуцированной антигеном пролиферации. Чёткое деление на Т- и В-лимфоциты обнаружено у рыб. Антитела типа IgM появляются у круглоротых. Амфибии обладают IgG, а птицы - и IgA. Если рыбы имеют тимус и селезёнку, то у бесхвостых амфибий оформляются лимфоузлы и костный мозг, а у птиц - сумка Фабриция. Наконец, лишь высшие плацентарные млекопитающие отличаются продукцией IgE (М.Дж. Мэннинг,1979).
|
|
|
Лимфоидные органы и ткани.
В постнатальном периоде лимфоциты, главным образом, генерируются в центральных лимфоидных органах: костном мозге и тимусе. Очевидно, что развитие их клонального разнообразия происходит, в основном, в этих органах, хотя экспансия клонов может иметь место и в периферической лимфоидной ткани.
Костный мозг служит и центральным, и в определенной степени периферическим лимфоидным органом. Предшественники В-клеток развиваются у птиц в фабрициевой сумке, а у млекопитающих и человека - в желточном мешке и печени плода в эмбриональном периоде и в костном мозге после рождения. Костный мозг в постнатальный период производит и Т- и В-клетки, по-видимому, из общей полустволовой лимфоидной клетки. Развитие В-клеток происходит здесь в течение всей постнатальной жизни. Оно не сводится к простой пролиферации. Дифференцировка клонов В-клеток предполагает активное соматическое мутирование и альтернативный сплайсинг генов, кодирующих варианты различных участков антител. Таким образом нарабатывается клональное разнообразие В-клеток. В-лимфоциты выходят из костного мозга достаточно дифференцированными. Предшественники Т-лимфоцитов, произведенные в костном мозге и диверсифицированные на множество клонов с различной структурой поверхностных антигенных рецепторов, еще недостаточно дифференцированы и для дальнейшей дифференцировки попадают в тимус, где параллельно созреванию идет положительная и отрицательная селекция их клонов. Костный мозг, как периферический лимфоидный орган, содержит наряду с гемопоэтическими предшественниками и зрелые Т- и В-лимфоциты, а также макрофаги и их предшественники. Гибель клеток-предшественников в костном мозге в результате облучения, воздействия химических мутагенов, вирусов, экспансии злокачественных атипических клеток, аутоиммунного цитолитического или антипролиферативного эффекта - приводит к лимфопениям и иммунодефицитным состояниям. В лимфоидных клетках-предшественниках, из-за постоянного перекомбинирования генов при развитии клонального разнообразия лимфоцитов, нередко происходят соматические мутации, приводящие к экспрессии протоонкогенов. Это может приводить к появлению атипических лимфоидных бластов и обусловливает довольно высокую частоту лимфоидных лейкозов и лимфом (по данным П.Чандрасомы и К.Тэйлора (1998) - шестое место по частоте среди всех неоплазий у населения Северной Америки). Апластические и неопластические процессы с участием лимфоидных клонов костного мозга часто комбинируются.
|
|
|
|
|
|
Вилочковая железа или тимус - сложноорганизованный орган, который древние индусы и Руфус Эфесский (100 г. до н.э.) неспроста считали вместилищем души. Тимус имеет две доли и множество долек, каждая из которых содержит корковое и мозговое вещество (см. М.Д.Кендалл, 1981). В коре тимуса преобладают плотно упакованные малые Т-лимфоциты. Здесь имеются также эпителиальные клетки-няньки. Мозговое вещество, кроме Т-лимфоцитов (более зрелых, чем кортикальные, расположенных гораздо менее плотно, чем в коре и имеющих маркер CD44), располагает закреплёнными на строме эпителиальными клетками, образующими сеть и скопления, с которыми лимфоциты тесно контактируют. Особые плотные образования из дегенерирующих в результате апоптозов эпителиальных клеток в мозговом веществе называются тельцами Гассаля. Строма и дендритные или D-клетки (они же - звездчатые клетки - аналоги АПК) происходят из третьего и четвертого глоточных карманов. Эти клетки необходимы для развития ограничения (рестрикции) по ГКГС-гликопротеидам, которые представляются ими местным лимфоидным элементам (тимоцитам - созревающим Т-лимфоцитам), пришедшим из желточного мешка, фетальной печени и костного мозга, и обосновавшимся в тимусе. Энергичные митозы лимфоцитов, а также гибель клеток в коре тимуса служат для окончательного определения полного набора зрелых Т-клеток, которые покидают тимус с целью колонизации периферических лимфоидных органов. Как уже говорилось выше, школу тимуса оканчивают далеко не все “принятые” в нее Т-лимфоциты. Пройдя курс обучения, уцелевшие выпускники, способные к взаимодействиям с аутологичными клетками иммунной системы, но аутотолерантные, покидают тимус по венулам. Роль тимуса в иммуногенезе осознали сравнительно недавно. Еще в 1963 г. такой авторитетный иммунолог, как П.Медавар, искренне заявлял: “ мы должны рассматривать присутствие лимфоцитов в вилочковой железе как эволюционный курьёз, не имеющий очень уж большого значения”. Однако, в 1961-1962 гг. австралийский иммунолог Дж.Ф.А.П.Миллер провёл решающие эксперименты, позволившие ему заключить, что “в эмбриогенезе тимус даёт начало иммунокомпетентным клеткам, многие из которых впоследствии, к моменту рождения мигрируют в иные места, а это означает, что лимфоциты, покидающие тимус, проходят специальный отбор”. Позже тому же Миллеру и Дж.Ф.Митчеллу (1967-1968) удалось обосновать идею, что лимфоциты приходят в тимус из костного мозга и проходят там обучение в форме позитивной и негативной селекции.
Дефекты в развитии и созревании тимуса чреваты нарушением созревания Т-клеток, приводящем к иммунодефицитам, как например при полной аплазии вилочковой железы -синдроме Ди Джорджа и её дисплазии - синдроме Незелоффа (см. раздел Иммунодефициты”). Поражения тимуса нарушают негативную селекцию аутореактивных Т-клонов и способствуют аутоиммунной патологии. С возрастом тимус подвергается инволюции, что связывают с ослаблением иммунного надзора и аутотолерантности у пожилых (см. выше “Возрастные аспекты реактивности”). Стресс ускоряет апоптозы тимоцитов и инволюцию тимуса.
Тимус не только иммунный, но и важный эндокринный орган (З.Кемилева, 1984). Эпителиальные клетки тимуса выделяют в системный кровоток полипептидный гормон тимопоэтин (он же - тимозин), способствующий созреванию тимоцитов, а также цинк-содержащий пептид тимулин, необходимый для иммуногенеза (Ж-Ф.Бах, 1984). Множество других цитокинов тимуса выделяют эпителиальные клетки, тимоциты и пришлые макрофагальные и интердигитирующие клетки. Эти цитокины охарактеризованы выше. Системное действие тимозина и других тимусных пептидов ведет к активации продукции АКТГ и кортикостероидов.
При аплазии тимуса имеется дефицит Т-клеточных цитокинов, в частности, ИЛ-2, что нарушает иммунные ответы, причём как гуморальные, так и клеточные. Гиперплазия тимуса связана со своеобразным изменением реактивности - status thymicolymphaticus (cм. выше, раздел “Диатезы”). С иммунологической точки зрения крайне важно, что при гиперплазии тимуса в нём появляются отсутствующие в норме В-лимфоцитарные фолликулы. У таких индивидов всегда имеются нарушения аутотолерантности. Примером служит тяжёлая миастения, с аутоиммунитетом к никотин-холинергическим рецепторам и гиперплазией тимуса или злокачественной опухолью из эпителия тимуса - тимомой. Другие аутоиммунные расстройства - апластическая анемия, в том числе - Блэкфана-Даймонда, системная красная волчанка, аутоиммунные эндокринопатии - тоже встречаются при тимомах часто. Тимус вовлекается в Т-клеточный лимфобластный лейкоз и Т-лимфомы, которые реже возникают на месте, а чаще бывают костномозговыми метастатическими. Периферические лимфоидные органы и скопления лимфоцитов содержат зрелые лимфоциты и вспомогательные клетки (AПК), эти элементы располагаются по всему организму, однако относительный процент Т- и В-клеток в них различен, в зависимости от локализации ( см. табл. 1).
Состав лимфоидных органов
в процентах от всего количества местных лимфоидных клеток).
| Орган иммунной системы | Т-клетки (%) | В-клетки (%) |
| Тимус | 100 | 0 |
| Кровь | 85 | 15 |
| Лимфоузлы | 70 | 30 |
| Селезёнка | 40 | 60 |
| Костный мозг | 10 | 90 |
Селезенка работает как лимфоидный фильтр в системе кровообращения. Это важное место продукции антител, в основном, в ответ на циркулирующие клеточные и бактериальные антигены, попадающие в селезенку с током крови. Лимфоциты также попадают в селезёнку с кровью. Селезёнка состоит из капсулы и отходящих внутрь трабекул, которые формируют опору для красной и белой пульпы. Красная пульпа состоит из ретикулоэндотелиальных элементов, в основном, макрофагов, окружающих венозные синусы. Среди них находятся отдельные плазматические антителообразующие В-клетки. Белая пульпа представлена лимфоидной тканью, организованной в лимфоидные узелки, вокруг артерий и артериол. От трабекулярных артерий отходят пенициллярные или центральные, которые ветвятся внутри лимфоидного узелка или мальпигиева тельца. Отходящие от них центральные артериолы окружены периартериолярными муфтами из Т-лимфоцитов. В-лимфоциты располагаются в виде первичных фолликулов или вторичных фолликулов с зародышевыми центрами, латеральнее муфт. Фолликулы содержат АПК для В-лимфоцитов - дендритные клетки.
Селезенка - основная арена уничтожения опсонизированных клеток, как микробных, так и собственных, например клеток крови. Этот процесс идёт в красной пульпе. Нет студента, который бы не знал, что “селезёнка - кладбище эритроцитов”. Процесс аутофагоцитоза в селезёнке может резко усиливаться (гиперспленизм) при таких аутоиммунных синдромах как гемолитическая анемия и тромбоцитопения (см.выше “Фагоцитоз”). Гипоспленизм при удалении и амилоидозе этого органа, наоборот, сопровождается тромбоцитозом, постарением эритроцитов (старые красные кровяные элементы несут базофильные тельца Жолли-Хауэлла), а также повышением риска бактериемии и паразитемии.
Селезёнка - это почти четверть лимфоидной ткани организма и мощная армия макрофагов. Ряд цитокинов и лейкокининов, вырабатываемых клетками этого органа, действуют в ходе организации иммунного ответа локально. Но они поступают и в портальный кровоток, что позволяет образованным здесь интерлейкинам влиять прямо на печень и запускать там синтез белков острой фазы. Тафцин и спленопоэтин (см. выше “Воспаление”) выделяются селезёнкой в систему воротной вены и рассматриваются, как её гормоны, стимуляторы фагоцитоза.
При венозном застое (портальная гипертензия), гемобластозах (хронические лимфолейкоз и миелолейкоз, гистиоцитоз Х), а также тезаурисмозах (болезни Гоше и Нимана-Пика), аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, болезнь Верльгофа), хронических инфекциях (лейшманиоз, бруцеллёз), внутрисосудистом гемолизе (эритропатии, гемоглобинопатии) типичным проявлением служит спленомегалия. Иммунные функции селезёнки при спленомегалии могут извращаться. Так, появляются аутоантитела к клеткам крови. Селезёнка может быть источником аутоантител, поражающих печень (синдром Банти - первичная спленомегалия, аутоантитела против гепатоцитов и вторичный спленомегалический цирроз).
Лимфатические узлы работают как фильтры в системе лимфообращения. Регионарные лимфатические узлы отвечают на антигены, доставленные им по приносящим лимфатическим сосудам. Генерализованная реакция лимфатических узлов может произойти при гематогенном заносе антигена. В лимфатическом узле антиген оказывается, пройдя через афферентные лимфатические сосуды . Попадая в В-зону узла - кортикальный слой, антигены процессируются и представляются местными АПК - дендритными ретикулярными клетками В-лимфоцитам, которые пролиферируют и трансформируются вокруг АПК в виде реактивных зародышевых центров или фолликулов, очень похожих на соответствующие селезёночные. В паракортикальной Т-зависимой зоне антигены процессируют и презентуют ретикулярные интердигитирующие клетки, которые стимулируют этим Т-лимфоциты. Продукты клеточной кооперации, сенсибилизированные Т-лимфоциты и плазматические В-клетки, продуценты антител, накапливаются в мозговом веществе узла, откуда вместе с макрофагами рекрутируются обратно в циркуляцию через эфферентные лимфососуды и посткапиллярные высокоэндотелиальные венулы. Таким образом, лимфоузел-динамическая структура, а вторичные реактивные фолликулы появляются в лимфоузле, как результат идущего иммунного ответа. Увеличение лимфоузлов или лимфаденопатия, не обязательно, свидетельствует о лимфадените. Эти понятия необходимо различать.
Лимфаденопатия может быть следствием реактивной гиперплазии лимфоидных элементов узла, при иммунном ответе (местно или регионально - при воспалении, системно - при виремии или антигенемии). В этом случае в лимфоузле из всего спектра медиаторов воспаления обнаруживаются только цитокины, а его клеточный состав соответствует описанному выше, отличаясь большим количеством и размерами зародышевых фолликулов.
Лимфаденопатия может сопровождаться воспалительным процессом в самом узле - при гнойном лимфадените (стафилококковая инфекция), гранулёматозном лимфадените (туберкулёз), гранулёматозно-гнойном смешанном процессе (lymphogranloma venereum, болезнь кошачьих царапин). Во всех подобных случаях в лимфоузле наличествуют необычные клеточные элементы воспалительного инфильтрата, а часто - персистирующие возбудители. Это-то и дает основания говорить о лимфадените.
Лимфаденопатии возникают при асептических иммунопатологических процессах (сывороточная болезнь), а также местных либо метастатических неоплазиях. Это, прежде всего, лимфогранулёматоз и неходжкинские лимфомы, реже гистиоцитарные опухоли и колонизация лимфолейкозными бластами. Интересно, что именно АПК - интердигитирующие паракортикальные ретикулярные клетки, по мнению многих патологов, дают злокачественный клон клеток Березовского-Штернберга-Рида при лимфогранулёматозе. В результате опухолевой эмболии (см. “Эмболия” ) региональные и отдалённые лимфоузлы могут становиться прибежищем метастазов нелимфоидных злокачественных опухолей (классический пример - вирховский метастаз рака лёгкого в надключичные лимфоузлы).
Грудной лимфатический проток - богатый источник зрелых Т-клеток (и небольшого количества В-клеток). Хронический дренаж лимфатического протока может вызвать истощение популяции Т-клеток и используется как метод иммуносупрессии.
Региональная лимфатическая система представлена рассеянными неинкапсулированными лимфоидными элементами, связанными со слизистыми оболочками. Эти лимфоциты расположены в собственной пластинке слизистой и в подслизистом слое, а сверху прикрыты базальной мембраной и соответствующими эпителиями, снабжёнными слизистыми и иными железами и бокаловидными секреторными клетками. На пересечении дыхательных путей и пищеварительного тракта, где антигенная стимуляция очень выражена и разнообразна, имеется кольцо Вальдейера-Пирогова, состоящее из таких скоплений - нёбных, носоглоточной, гортанной и язычной миндалин. В трахее и бронхах также имеются диффузные лимфоидные скопления. Ассоциированная с бронхами лимфоидная ткань включает также лимфатические элементы нижних дыхательных путей и хилюсные лимфатические узлы. Здесь происходит продукция и секреция IgA в ответ на вдыхаемые антигены. Свои лимфоидные элементы присутствуют и в lamina propria, и в подслизистом слое урогенитального тракта.
Ассоциированная с кишечником лимфоидная ткань весьма обильна и включает лимфоидные компоненты кишечника -пейеровы бляшки, лимфоидные скопления аппендикса и лимфоциты печени.
В лимфоидной ткани слизистых преобладают Т-лимфоциты, но имеется и достаточно много (до 30%) В-клеток, формирующих зародышевые фолликулы. Как правило, в собственной пластинке слизистой преобладают активированные Т-лимфоциты, по преимуществу, хелперы. Здесь же обнаруживаются плазматические клетки, особенностью которых считается специализация на синтез IgA.
Данные иммуноглобулины подвергаются эндоцитозу в клетки эпителия слизистой через специальный полиглобулиновый рецептор, затем соединяются с секреторным компонентом эпителиального происхождения, защищающим их от протеолиза при трансцитозе, и, наконец, экзоцитируются в составе слизи, желчи и т.д. на поверхность mucosa или в просвет органов (К.Мостов, Р.Блёбель 1982).
Подслизистый слой, в частности, в пейеровых бляшках, представляет, в основном Т-зону. Интраэпителиальные лимфоциты - это и цитотоксические Т-клетки (70%) и плазматические В (20%). Особеностью интраэпителиальных Т-лимфоцитов ассоциированной со слизистыми лимфоидной ткани является их принадлежность, по преимуществу, к редкой разновидности - с gd-типом Т-клеточного рецептора (см.ниже). Считается, что они занимаются иммунным надзором за мутантными и зараженными внутриклеточными патогенами клетками.
Ассоциированная со слизистыми лимфоидная ткань обособлена от остальных периферических лимфоидных органов и способна при иммунных ответах реагировать как целое, то есть местная сенсибилизация лимфоцитов в одном её участке через некоторое время приводит к иммунному ответу по всей её площади. Более того, возможны перекрёстные ответы с энтеральной сенсибилизацией и иммунным ответом на слизистой дыхательных путей, как это наблюдается иногда при пищевой аллергии, ассоциированной с бронхиальной астмой. Это происходит потому, что лимфоидная ткань слизистых представляет собой уникальную модель рециркуляции лимфоцитов. Слизистая кишечника располагает специальными антиген-транспортирующими М-клетками, которые доставляют абсорбированные интестинальные антигены лимфоцитам и, возможно, процессируют их. Многие из лимфоидных клеток в пейеровых бляшках после встречи с антигеном из кишечника поступают в основное циркуляторное русло, а затем возвращаются назад, "домой" в слизистые, через кишечные посткапиллярные высокоэндотелиальные венулы. Это происходит, благодаря распознаванию лимфоцитами слизистых уникальных адресных молекул клеточной адгезии, которые имеются только по месту их “прописки”. Ассоциированная с кишечником лимфоидная ткань очень важна для развития толерантности к кишечным антигенам.
Литические возможности системы пищеварения защищают кишечные лимфоциты от избыточной антигенной стимуляции. Своеобразное равновесие, складывающееся на слизистой кишечника между его нормальной микрофлорой и лимфоцитами, не предусматривает избыточно сильных иммунных ответов против эубактериальной флоры. Правильному формированию этого иммуномикробного симбиоза способствует естественное вскармливание. При патологии, из-за недостаточного расщепления тех или иных антигенов и поликлональных лимфоидных стимуляторов, кишечные лимфоидные элементы могут реагировать гиперергическими и даже аутоаллергическими ответами. Так, интестинальная иммунизация пептидами бычьего сывороточного альбумина у недоношенных и новорожденных носителей антигенов ГКГС D3 и D4, находящихся на искусственном вскармливании, может впоследствии привести к развитию аутоаллергии против собственного инсулина и даже к ювенильному сахарному диабету (А.Карьялайнен и соавт.,1992). Недопереваренные злаковые белки глиадин и авенин, задерживаясь в стенке кишечника, выполняют роль поликлональных лектиноподобных иммуностимуляторов и способствуют целиакии. Перекрёстный имунный ответ между антигенами непатогенной Е.Coli и слизистой толстого кишечника благоприятствует развитию неспецифического язвенного колита и т.д.
Наряду с лимфоидной тканью слизистых, можно выделить и ассоциированную с кожей лимфоидную ткань. Антигены, попадающие через кожу, презентируются эпидермальными клетками Лангерганса, представляющими собой АПК. Они взаимодействуют с лимфоцитами прямо в коже и/или в дренирующих кожу лимфатических узлах, куда могут мигрировать. Эта часть иммунной системы играет исключительную роль при контактном дерматите, туберкулиноподобных реакциях, многих гранулёматозных поражениях, экземе и атопическом дерматите, буллёзной пузырчатке, псориазе и других иммунопатологических кожных болезнях. В-лимфоциты кожи также способны вырабатывать IgA, который здесь поступает в секрет потовых и сальных желёз.
Кровь - важный компонент иммунной системы. В кровотоке циркулируют представители всех лимфоидных и нелимфоидных клеточных линий. Кровь чаще всего берут для анализа состояния лимфоидной системы (например подсчете клеток крови), и можно считать, что картина, обнаруженная в мазках крови, нередко соответствует тому, что имеется в других лимфоидных тканях. Так, при синдроме приобретённого иммунодефицита одинаковые изменения соотношения CD4 и CD8 -лимфоцитов наблюдаются в крови и иных органах иммунной системы. Однако есть и исключения. Например, при саркоидозе субпопуляции Т-клеток в крови не совпадают с субпопуляциями Т-клеток, обнаруживаемыми в пораженной ткани легкого. Интратекальные лимфоциты ликвора при демиелинизирующих заболеваниях ЦНС отличаются по активности и маркерам от периферических.
..... 
Кровь является ареной развертывания реакций типа "трансплантат против хозяина", а при переливании несовместимой крови развивается цитотоксическая реакция, иллюстрирующая ситуацию “хозяин против трансплантата”.
Антигены и их распознавание в иммунной системе
Иммунная система предназначена для поддержания антигенного постоянства организма, для комплементарной регуляции клеточных функций, пролиферации и гомеостаза, а также для защиты организма от чужеродных патогенов. Таким образом, иммунная система должна распознавать индивидуальность патогенов и отличать "свое" (self) от "не своего" (non-self). Эта способность обеспечивается специальным аппаратом распознавания с антиген-специфическими рецепторами на Т- и В- лимфоцитах, которые способны реагировать с уникальными мишенями - антигенами.
Антигенами называют биополимерные природные и синтетические молекулы размером от 1 до 10 кД (белки, полисахариды, сложные эфиры, сложные циклические соединения, нуклеиновые кислоты и полинуклеотиды, а также их комплексы, в том числе, липидсодержащие), способные специфическим образом взаимодействовать с рецепторами Т- и В- лимфоцитов, то есть вызывающие иммунный ответ. При этом иммунный ответ на антигены может выражаться в различных формах (биосинтез комплементарных антигену белков - антител, антигенспецифические клеточные реакции, аллергия, иммунологическая толерантность). Считается, что могут существовать до 109 различных антигенов, следовательно, для специфического распознавания этих антигенов необходимо присутствие эквивалентного количества клонов Т- и В- лимфоцитов, с рецепторами, комплементарными уникальным антигенам. Низкомолекулярные вещества (например, йод) могут вызывать иммунный ответ не сами по себе, а только образуя структурно уникальные комплексы с биополимером носителем. В этом качестве они именуются гаптенами.
Хотелось бы с самого начала опровергнуть анекдотическое, хотя и широко распространенное представление об антигене, исключительно, как о "чужеродном белке", которое благополучно похоронено более тридцати лет назад. Понятие "антиген" подверглось значительной эволюции особенно на протяжении последних 50-60 лет: от практического тождества патогену, через простую противоположность антителу до современного комплексного понятия, базирующегося, прежде всего, на способности комплементарно взаимодействовать со специальными рецепторами лимфоцитов. То есть, антигеном является молекула, способная вызвать при введении в организм иммунный ответ в той или иной форме (в т.ч и в виде толерантности).
Антигенны все те молекулы, которые обладают пространственной структурой, достаточно сложной, чтобы участвовать в комплементарных взаимодействиях, распознавать и распознаваться. Для этого необходима также определённая структурная ригидность. Даже при большом молекулярном весе вещество может не быть антигеном, если его структура - плоскостная (холестерин). Согласно классическим представлениям, неантигенна, например, желатина, хотя это и высокомолекулярный белок. У.Бойд по этому поводу замечает, что желатина лишена третичной структуры, что не даёт ей возможности участвовать во взаимодействиях типа “ключ-замок” (1969). Интересно, что сильно иммуногенными являются лишь полярные соединения. По классическим представлениям, рецепторы разных популяций лимфоцитов способны взаимодействовать с различными детерминатнтами антигена (конформационными, представляющими форму, созданую третичной структурой биополимера, либо секвенциальными - то есть достаточно простыми линейными последовательностями, созданными его первичной структурой). Конформационные детерминанты пространственно выступают из молекулы антигена. Они образованы химическими группами, удалёнными друг от друга по ходу первичной структуры, но сближенными в результате поддержания конформации биополимера. Секвенциальные детерминанты находятся внутри молекулы антигена и состоят из достаточно коротких последовательностей первичной структуры. В ходе иммунного ответа, при процессировании антигенов, после их фагоцитоза АПК, конформационные детерминанты утрачиваются, зато секвенциальные обнажаются и презентируются фагоцитирующей клеткой на поверхности в виде панели. Этот вопрос будет подробно обсужден в дальнейшем (А.Я. Кульберг,1986).
Индивидуальными антигенами в иммунохимии считаются только такие биополимеры, все составляющие которых объединены ковалентными связями. С этой точки зрения, клетки, бактерии и макромолекулярные комплексы обладают множественной антигенной специфичностью. Эпитоп - минимальная единица структуры антигена, распознаваемая антителами или лимфоцитарными антигенными рецепторами. Как правило, иммунодоминантная область молекулы антигена, то есть его эпитопы - это наиболее подвижная и конфигурабильная часть относительно ригидной антигенной структуры. Клон лимфоцитов отвечает на один вид таких детерминант. Иммунный ответ требует определённой плотности эпитопов, при очень высокой или низкой он исчезает. Для иммунного ответа необходима сшивка распознающих структур и эпитопов, поэтому одиночные эпитопы неиммуногенны. По этой причине иммунный ответ всегда требует кооперации АПК и лимфоцитов, в большинстве случаев, как Т-, так и В-популяций.
Некоторые вещества обладают многократно повторяющимися однотипными структурами. К ним относятся бактериальные ЛПС, полимерная форма бактериального жгутикового белка флагеллина, капсульные полисахариды бактерий (декстран, леван), а также фиколл и полипептиды из правовращающих аминокислот (см. выше, раздел “Преиммунный ответ”). Все они трудно метаболизируюся в АПК, но сшивают иммуноглобулиновые рецепторы сами, непосредственно и поэтому способны вызвать поликлональную активацию В-лимфоцитов и синтез ими антител, без участия Т-лимфоцитов.
Индивидуальные антигены располагают нередко несколькими или даже многими различными эпитопами и могут возбуждать ответ нескольких клонов иммунокомпетентных клеток, в том числе одновременно - в разных его формах (например, синтез специфических антител и клональные клеточные реакции).
С точки зрения происхождения формально различают антигены экзогенного и эндогенного происхождения; более существенно деление их на аутоантигены и гетероантигены. Далеко не все эндогенные антигены являются аутоантигенами. Не относятся к аутоантигенам ни маркеры старения, экспрессирущиеся на клетках перед их гибелью (см. выше), ни патологические антигены, появляющиеся на клетках при их травме или болезни. Тем более не являются аутоантигенами патологические антигены, продукция которых индуцирована вирусами, атипичные антигены, связанные с опухолевым перерождением клетки, и пр. Реакция иммунной системы на все вышеперечисленные эндогенные антигены, практически, ничем не отличается от реакции на гетероантигены экзогенного происхождения. Вместе с тем имеются антигены, заурядно присутствующие на нормальных молодых здоровых клетках организма. Отношение иммунной системы к этим аутоантигенам особое. В общем, в норме оно характеризуется иммунологической толерантностью. Помимо эногенных аутоантигенов существуют аутоантигены экзогенного происхождения (перекрестные). Естественно, отношение к ним иммунной системы точно такое же как и к аутоантигенам эногенным (толерангтность).
Иммунный ответ на антиген каждый раз изменяет иммунную систему. Повторное попадание антигена приводит к развертыванию вторичного ответа. Это и есть проявление "положительной" иммунологической памяти. Память специфична, в отличие от так называемого “анамнестического ответа” - неспецифического усиления иммуногенеза против нескольких разных антигенов из-за повышенной продукции лимфокинов.
При первичном иммунном ответе сывороточные антитела определяются через 1-2 недели после того, как организм сталкивается с новым антигеном. Их титр достигает максимума через 1-2 месяца, а затем уровень их концентрации падает. При этом, преобладают иммуноглобулины класса М (см. ниже). Если организм уже отвечал на данный антиген, повторная экспозиция ведет к более быстрому и мощному ответу: антитела определяются уже через несколько дней, их титры достигают многократно более высоких уровней, а падения концентрации не происходит в течение многих месяцев. При этом преобладают иммуноглобулины класса G.
В некоторых случаях, первый контакт с антигеном таким образом изменяет систему, что повторная стимуляция приводит к уменьшению или даже отсутствию иммунного ответа. Это пример "отрицательной" иммунологической памяти, часто называемой приобретенной иммунологической толерантностью.
Специфичность и иммунологическая память - критерии для определения того, что является, а что не является иммунологическим. Например, реакции на NaCl, глюкозу, сульфиты и аспирин хотя и требуют специфического рецепторного распознавания, но не связаны с иммунологической памятью - следовательно не являются иммунологическими; реакция на гетеро- и аутоантигены, наоборот, специфична и связана с иммунологической памятью. Понятие “клетка памяти”, популярное в иммунологии, нуждается в определённой демистификации. Это не какие-то особые клетки, которые только “помнят и больше ничего не делают” - ведь термин “помнить” применяется для того, чтобы ярко обозначить способность к усиленному вторичному иммунному ответу - и не более того. Клетками памяти называют все те лимфоциты, которые появились после первичного иммунного ответа, в результате клональной экспансии, индуцированной антигеном. При контакте с антигеном они способны к усиленному, по сравнению с родоначальником, ответу на антиген. Это и Т, и В-клетки. В-лимфоциты при вторичном иммунном ответе начинают антителообразование не с иммуноглобулинов М, как их предки, а сразу с иммуноглобулинов G.
Так как большинство антигенов не сшивает непосредственно иммуноглобулиновые рецепторы, то Т-клетки способны ответить лишь на секвенциальные детерминанты антигена, представленного AПК в ассоциации с гликопротеидами главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) - ГКГС-антигенами I и II классов. В-клетки распознают конформационные детерминанты интактного антигена и, в принципе, могут самостоятельно отвечать на эпитопы, которым комплементарны их иммуноглобулиновые рецепторы, но для полноценного, масштабного ответа нуждаются в помощи Т-клеток.
Антиген-презентирующие функции выполняет, в основном, система мононуклеарных фагоцитов и другие виды клеток (эндотелиальные, глиальные), а кроме того и звездчатые клетки коры тимуса (эктодермального происхождения). Основными клетками, процессирующими антигены для В-лимфоцитов считаются дендритные ретикулярные клетки лимфоидных фолликулов, а для Т-лимфоцитов - интердигитирующие ретикулярные клетки паракортикальных зон лимфоузлов.
..... 
Клоны AПК не специализированы на обработку какого-то одного антигена. Они могут представлять любые уникальные антигены (экзогенного и эндогенного происхождения, чужеродные и аутоантигены) антиген-отвечающим Т-клеткам соответствующей клональной специфичности. B-клетка также способна представлять антиген в ассоциации с ГКГС-I и ГКГС-II молекулами, однако, в отличие от АПК, она "клонально рестриктирована" определенным антигеном. Иными словами, каждый В-лимфоцит может представлять в ассоциации с ГКГС-I и ГКГС-II гликопротеидами и в обработанном виде лишь тот уникальный антиген, которому комплементарен его собственный поверхностный Ig-рецептор.
Иммунный ответ организуется за счёт сотрудничества иммунокомпетентных клеток, индивидуально распознающих антигены (АПК и лимфоциты), с разнообразными эффекторными агентами, направляемыми этим распознаванием.
Помимо антиген-специфических механизмов, иммунная система в ответ на антигены также включает неспецифические эффекторные пути, обычно усиливающие специфические функции. Этот неспецифический компонент представлен мононуклеарными фагоцитами, полиморфноядерными лейкоцитами и системой комплемента (см. главу “Патофизиология воспаления”).
Дата добавления: 2018-06-01; просмотров: 617; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!