Действие инсулина на обмен глюкозы в печени.
ЗАНЯТИЕ 5. ГОРМОНАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ УГЛЕВОДНОГО И ЛИПИДНОГО ОБМЕНОВ
1. Гормональная регуляция углеводного обмена.
2. Причины и последствия нарушений гормональной регуляции углеводного обмена.
3. Гормональная регуляция липидного обмена.
4. Причины и последствия нарушений гормональной регуляции липидного обмена.
Гормональная регуляция углеводного обмена.
2. Причины и последствия нарушений гормональной регуляции углеводного обмена.
Обмен углеводов представляет собой систему непрерывных процессов образования, транспорта, поддержания на оптимальном уровне концентрации в крови и распада углеводов. Углеводы человек получает с пищей в виде сахаров (моно-, олиго- и полисахаридов). В процессе переваривания в ЖКТ всех видов углеводов они превращаются в глюкозу, содержание которой в крови – жизненно важная константа. Углеводы служат важнейшим источником энергии (единственным для ЦНС), а также необходимы для пластических функций.
Запасание углеводов в организме происходит в виде гликогена. Образование гликогена из глюкозы начинается с процесса фосфорилирования ее с помощью ферментов глюкокиназы (в печени) и гексокиназы (в других тканях) с образованием глюкозо-6-фосфата (Г-6-Ф). Основная часть глюкозы, пройдя ряд преобразований и включаясь в цикл Кребса, используется для синтеза АТФ в процессе окислительного фосфорилирования.
|
|
|
Количество глюкозы в крови, оттекающей от печени, зависит в основном от двух взаимосвязанных процессов: гликолиза и глюконеогенеза, которые в свою очередь регулируются ключевыми ферментами фосфофруктокиназой и фруктозо-1,6-бисфосфатазой. Активность этих ферментов регулируется гормонами.
Регуляция уровня глюкозы в крови осуществляется с помощью функциональной системы саморегуляции, которая включает в себя множество нервных и гуморальных механизмов. Главным нервным центром регуляции уровня глюкозы в крови является гипоталамо-гипофизарная система, которая реализует свои эфферентные влияния через симпатический и парасимпатический отделы ВНС и через эндокринную систему.
Регуляция концентрации глюкозы в крови происходит двумя путями (рисунок 1):
1) регуляция по принципу отклонения параметра от нормальных значений. Нормальная концентрация глюкозы в крови составляет 3.3 – 5.55 ммоль/л. Регуляция концентрации глюкозы в крови в зависимости от ее концентрации осуществляется двумя гормонами с противоположными эффектами – инсулином и глюкагоном;
2) регуляция по принципу возмущения – эта регуляция не зависит от концентрации глюкозы в крови, а осуществляется в соответствии с необходимостью увеличения уровня глюкозы в крови в различных, как правило, стрессирующих ситуациях. Гормоны, увеличивающие уровень глюкозы в крови, поэтому называются контринсулярными. К ним относятся: глюкагон, адреналин, норадреналин, кортизол, тиреоидные гормоны, соматотропин.
|
|
|
Рисунок 1–Гормональная регуляция уровня глюкозы в крови
Инсулин
Инсулин синтезируется β-клетками поджелудочной железы. Он представляет собой полипептид, состоящий из двух пептидных цепей: α-цепь, состоящая из 21 аминокислотного остатка, соединена дисульфидным мостиком с β-цепью, состоящей из 30 аминокислотных остатков. Инсулины животных разных видов лишь слегка различаются по аминокислотной последовательности и обладают одинаковым биологическим действием.
Основным стимулом выброса инсулина является повышение уровня глюкозы в крови, а также аминокислоты, свободные жирные кислоты, энтерогормоны, действие их усиливают ионы кальция и парасимпатическая нервная система. Главным стимулятором выброса инсулина является глюкоза, поступившая в организм внутривенно или в составе пищи. Гормоны ЖКТ (гастрин, холицистокинин-панкриозимин) усиливают выброс инсулина на глюкозу. Ингибиторами секреции инсулина выступают: соматостатин, простагландины, адреналин, симпатическая нервная система.
|
|
|
Инсулин является единственным физиологическим гормоном, снижающим уровень глюкозы в крови, составляющей в норме 3,3–5,55 ммоль/л. Под влиянием инсулина увеличивается поглощение глюкозы почти всеми клетками тела, и ее концентрация в крови опять снижается.
Биосинтез. Инсулин синтезируется в β-клетках поджелудочной железы в виде препроинсулина, на N-конце которого находится концевая сигнальная последовательность из 23 аминокислот, служащая проводником всей молекулы в полость эндоплазматической сети. Здесь концевая последовательность сразу отщепляется и проинсулин транспортируется в аппарат Гольджи. На данном этапе в молекуле проинсулина присутствуют А-цепь, В-цепь и С-пептид (англ. connecting – связующий). В аппарате Гольджи проинсулин упаковывается в секреторные гранулы вместе с ферментами, необходимыми для "созревания" гормона. По мере перемещения гранул к плазматической мембране образуются дисульфидные мостики, вырезается связующий С-пептид (31 аминокислота) и формируется готовая молекула инсулина. В готовых гранулах инсулин находится в кристаллическом состоянии в виде гексамера, образуемого с участием двух ионов Zn2+.
|
|
|
Механизм действия инсулина. Действие инсулина на клетки-мишени начинается после его связывания со специфическими димерными мембранными рецепторами (рисунок 2), при этом внутриклеточный домен рецептора обладает тирозинкиназной активностью. Инсулин-рецепторный комплекс не только передает сигнал внутрь клетки, но и частично путем эндоцитоза поступит внутрь клетки к лизосомам. Под влиянием лизосомальной протеазы инсулин отщепляется от рецептора, при этом последний либо разрушается, либо возвращается к мембране и вновь встраивается в нее. Многократное перемещение рецептора от мембраны к лизосомам и обратно к мембране носит название рециклизация рецептора. Процесс рециклизации важен для регуляции количества инсулиновых рецепторов, в частности обеспечения обратной зависимости между концентрацией инсулина и количеством мембранных рецепторов к нему. Образование инсулин-рецепторного комплекса активирует тирозинкиназу, запускающую процессы фосфорилирования внутриклеточных белков. Происходящее при этом аутофосфорилирование рецептора ведет к усилению первичного сигнала. Инсулин-рецепторный комплекс вызывает активирование фосфолипазы С, образование вторичных посредников инозитолтрифосфата и диацилглицерола, активацию протеинкиназы С, ингибирование цАМФ. Участие нескольких систем вторичных посредников объясняет многообразие и различия эффектов инсулина в разных тканях.
Рисунок 2 — Механизм действия инсулина на клетку-мишень
Все эффекты инсулина по скорости их реализации подразделяют на 4 группы:
1. очень быстрые (через несколько секунд) — гиперполяризация мембран клеток (за исключением гепатоцитов), повышение проницаемости для глюкозы, активация Na/K-АТФазы, входа К+ и удаление Na+, подавление Са2+-насоса и задержка Са2+;
2. быстрые эффекты (в течение нескольких минут) — активация и торможение различных ферментов, усиливающих анаболические процессы;
3. медленные процессы (в течение нескольких часов) — повышенное поглощение амиминокислот, изменение синтеза РНК и белков-ферментов;
4. очень медленные эффекты (от часов до суток) — активация митогенеза и размножения клеток.
Влияние инсулина на обмен углеводов:
– активирует гликогенсинтетазу, стимулируя тем самым синтез гликогена из глюкозы, т.е. интенсифицирует гликогенез;
– активирует гексо- и глюкокиназу, запуская таким образом процесс фосфорилирования глюкозы — ключевую биохимическую реакцию, стоящую в начале пути как анаэробного, так и аэробного расщепления углеводов;
– активирует фосфофруктокиназу, обеспечивая фосфорилирование фруктозо-6-фосфата, что играет важную роль как в процессах гликолиза, так и глюконеогенеза;
– ингибирует фосфоэнолпируваткарбоксикиназу, т.е. тем самым тормозит ключевую реакцию глюконеогенеза — превращение пирувата в фосфоэнолпируват;
– активирует синтез уксусной кислоты из лимонной в цикле Кребса;
– является необходимым для транспорта глюкозы через клеточную мембрану, в особенности в мышцах и жировой ткани.
Действие инсулина на обмен глюкозы в печени.
Печень — это один из наиболее важных органов тела, запасающих глюкозу. Глюкоза может свободно диффундировать в клетки печени и выходить из них, когда ее содержание в крови снижается. В клетках печени глюкоза под влиянием инсулина превращается в гликоген, и ее содержание в крови снижается.
Биохимические эффекты действия инсулина:
ü активация фермента глюкокиназы, катализирующей фосфорилирование глюкозы, которая поступает в клетки печени;
ü активация фосфофруктокиназы и гликогенсинтетазы, катализирующих полимеризацию фосфорилированной глюкозы с образованием гликогена;
ü ингибирование ферментов, расщепляющих гликоген (фосфорилазы), благодаря чему высокий уровень инсулина способствует консервации гликогена.
За счет быстрого синтеза гликогена и подавления гликогенолиза концентрация глюкозы в крови, повышающаяся после приема пищи, быстро возвращается к нормальному уровню. В результате удаляется основной стимул секреции инсулина, и содержание последнего в крови также нормализуется. Когда организму требуется энергия в промежутках между приемами пища, гликоген опять превращается в глюкозу. Концентрация инсулина в крови в этот период очень мала. Образующаяся при этом глюкоза может свободно выходить из клетки путем диффузии. Таким образом, поддерживается постоянный уровень глюкозы в крови между приемами пищи. При нормальном питании около 60% глюкозы, потребляемой человеком с пищей, временно запасается в печени, с тем, чтобы быстро высвобождаться за счет расщепления гликогена.
Действие инсулина на обмен глюкозы в мышечных клетках.
При низком содержании инсулина в крови мышечные клетки в норме непроницаемы для глюкозы и всю необходимую энергию получают за счет окисления жирных кислот.
Увеличение концентрации инсулина, вызванное повышением уровня глюкозы в крови после приема пищи, делает мышечные клетки проницаемы для глюкозы, которая используется затем в качестве источника энергии. Однако при очень высокой мышечной активности мембраны клеток становятся проницаемы для глюкозы и в отсутствие инсулина. В этом случае потребность работающей мышцы в глюкозе как энергетическом субстрате удовлетворяется даже при базальном уровне инсулина. Когда мышца находится в неактивном состоянии, в ней сразу после приема пищи, т.е. при высоких концентрациях инсулина и глюкозы, тоже образуется и сохраняется небольшое количество гликогена. При острой необходимости этот гликоген опять превращается в глюкозу, которая используется мышечными клетками. Как правило, глюкоза не выделяется обратно в кровь и не играет никакой роли в регуляции уровня сахара в крови после приема пищи. Связываясь с рецептором на поверхности мышечных клеток, инсулин активирует механизм транспорта глюкозы через мембрану.
Обмен глюкозы в нервных клетках. Клетки ЦНС свою довольно высокую потребность в энергии почти целиком покрывают за счет глюкозы, причем ее потребление не зависит от инсулина. Он не влияет на проницаемость мембран для глюкозы и не активирует ферментные системы этих клеток. Тот факт, что ЦНС получает необходимую ей энергию только за счет окисления глюкозы, позволяет понять, почему снижении концентрации последней в крови ниже критического уровня может привести к гипогликемическому шоку с помутнением сознания или даже комой.
Большинство других клеток тела отвечает на инсулин подобно мышечным клеткам.
Поступление глюкозы в клетки из кровотока происходит путем облегченной диффузии при участии специальных белков-переносчиков — ГЛЮТ (глюкозные транспортеры). ГЛЮТ обнаружены во всех тканях. Существует несколько изоформ ГЛЮТ, которые различаются по локализации и сродству к глюкозе. ГЛЮТ пронумерованы в порядке их обнаружения.
Дата добавления: 2018-04-15; просмотров: 1757; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!