СХЕМА ДЕЙСТВИЯ МЕХАНИЗМА « CHECKPOINT »
Механизм «Chtckpoint» обнаруживает повреждение ДНК. У клеток с поврежденной ДНК: а) приостанавливается клеточный цикл;
б) клетка не пропускается в митоз;
в) клетка подвергается апоптозу, если репарация ДНК невозможна.
Механизм индукции апоптоза. В индукции апоптоза участвуют:
= специальные гены-супрессоры;
= их продукция – белки Rb и р53.
Последовательность событий.
1.Обнаружение повреждения в структуре ДНК.
2.Факт обнаружения ошибки – стимул для активации генов-супрессоров.
3.Гены-супрессоры продуцируют белки Rb и р53.
4.Белки Rb и р53 запускают апоптоз поврежденной клетки. Это – индукторы апоптоза.
5.Белок р53 индуцирует апоптоз в момент G1 / S.
6.Белок Rb индуцирует апоптоз в момент G2 / М
Биологическая роль генов-супрессоров. Гены-супрессоры не пропускают в митоз клетку с поврежденной ДНК. Дефект гена-супрессора ведет к размножению поврежденной клетки. Пролиферация поврежденной клетки – есть основа опухолевого роста.
Наследование генов-супрессоров. В каждой клетке есть по два аллеля любых генов. Значит, в каждой клетке есть 2 (два) гена-супрессора. Дефект одного гена-супрессора повышает риск пропуска в митоз поврежденной клетки. Дефект обоих генов-супрессоров всегда приводит к пропуску в митоз поврежденной клетки и опухолевому росту.
Пример: наследственная ретинобластома. Наследственная ретинобластома – опухоль сетчатой оболочки глаза. Диагностика – в раннем детском возрасте зрачок отсвечивает красным. Этиология – наследственный дефект гена-супрессора Rb → постоянный пропуск в митоз клеток с поврежденной ДНК.
|
|
|
РЕГУЛЯЦИЯ КЛЕТОЧНОГО ЦИКЛА
За регуляцию клеточного цикла отвечают 2 (две) группы веществ:
1.Cdk - циклинзависимые серин-треониновые протеинкиназы.
2.Циклины.
Для активной, рабочей регуляции клеточного цикла необходим комплекс «циклин + Cdk ». Без связи в единый комплекс «циклин + Cdk», циклины и Cdk неактивны.
Существует 3 (три) основных класса циклинов и, следовательно, 3 (три) основных варианта комплекса «циклин + Cdk»:
1.G1 – циклины, для прохождения фазы G1 .
2.S – циклины, для прохождения S-фазы.
3.G2 – циклины, для прохождения фазы G2 и вхождения в митоз.
Циклины синтезируются в строго определенные моменты цикла и распадаются после выполнения своей функции. Например, циклины S синтезируются перед вступлением в фазу S и распадаются после прохождения этой фазы S.
Для нормальной регуляции клеточного цикла важно точное соблюдение времени синтеза и распада циклинов.
У трех основных вариантов комплекса «циклин + Cdk» есть подварианты. Принадлежность к тому, или другому подварианту зависит от разновидности Cdk (циклинзависимой протеинкиназы).
|
|
|
АПОПТОЗ. МЕХАНИЗМЫ АПОПТОЗА
Определение апоптоза. Апоптоз – феномен наследственно запрограммированной смерти клеток. Каждая клетка при своем рождении как бы запрограммирована на самоуничтожение. Условие ее жизни – блокирование этой суицидальной программы.
Апоптоз реализуется для клеток:
= старых, отживших свой срок;
= клеток с нарушениями дифференцировки;
= клеток с нарушениями генетического аппарата;
= клеток, пораженных вирусами.
Морфологические признаки апоптоза.
= сморщивание клетки;
= конденсация и фрагментация ядра;
= разрушение цитоскелета;
= буллезное выпячивание клеточной мембраны.
Особенность апоптоза – апоптоз не вызывает воспаления в окружающих тканях.Причина - сохранность мембраны и → изоляция повреждающих факторов цитоплазмы до полного завершения процесса (О2- , Н2О2 , лизосомальные ферменты). Эта особенность – важная позитивная черта апоптоза, в отличие от некроза. При некрозе мембрана повреждается (или разрывается) сразу же. Поэтому при некрозе содержимое цитоплазмы высвобождается (О2, Н2О2, лизосомальные ферменты). Возникает повреждение соседних клеток и воспалительный процесс. Важная черта апоптоза - удаление умирающих клеток происходит без развития воспаления.
|
|
|
Процесс апоптоза - может быть разделен на 2 (две) фазы:
1.Формирование и проведение апоптических сигналов – фаза принятия решения.
2.Демонтаж клеточных структур – эффекторная фаза.
1-я фаза – принятия решения (=формирование и принятие апоптических сигналов). Это фаза принятия стимулов для апоптоза. В зависимости от характера стимулов, может быть 2 (два) типа сигнальных путей:
1) повреждение ДНК в результате радиации, действия токсических агентов, глюкокортикоидов и т.д.
2) активация рецепторов «региона клеточной смерти». Рецепторы «региона клеточной смерти» - это группа рецепторов на мембранах любых клеток, которые воспринимают проапоптические стимулы. Если количество и активность таких рецепторов увеличивается, то увеличивается количество апоптически гибнущих клеток. К рецепторам «региона клеточной смерти» относятся: а) TNF-R (связывается с фактором некроза опухолей и активирует апоптоз); б) Fas-R (к ); в) CD45-R (связывается с антителами и активирует апоптоз).
В зависимости от типа сигнала, существует 2 (два) основных способа апоптоза: а) в результате повреждения ДНК;
б) в результате самостоятельной активации рецепторов «региона клеточной смерти» без повреждения ДНК.
|
|
|
2-я фаза – эффекторная (=демонтаж клеточных структур. Основные фигуранты эффекторной фазы:
= цистеиновые протеазы (каспазы);
= эндонуклеазы;
= сериновые и лизосомальные протеазы;
= протеазы, активированные Ca++ (кальпейн)
Но! Среди них основные эффекторы демонтажа клеточных структур – каспазы.
Классификация каспаз - 3 (три) группы:
= эффекторные каспазы - каспазы 3, 6, 7.
= индукторы активации эффекторных каспаз – каспазы 2, 8, 9, 10.
= активаторы цитокинов – каспазы 1, 4, 5, 13.
= Эффекторные каспазы – каспазы 3, 6, 7. Это непосредственные исполнители апоптоза. Эти каспазы находятся в клетке в неактивном состоянии. Активированные эффекторные каспазы начинают цепь протеолитических событий, целью которых является «демонтаж» клетки. Их активируют индукторы активации эффекторных каспаз.
= Индукторы активации эффекторных каспаз – каспазы 2, 8, 9, 10. Основные индукторы – каспазы 8 и 9. Они активируют эффекторные каспазы. Механизм – расщепление аспарагиновых оснований с последующей димеризацией активных субъединиц. Эти каспазы при обычном состоянии в клетках неактивны, существуют в форме прокаспаз.
Активация тех или иных индукторов зависит от типа сигнального пути:
1.При повреждении ДНК задействован сигнальный путь № 1, активируется каспаза № 9.
2.При активации рецепторов клеточной смерти задействован сигнальный путь № 2, активируется каспаза № 8.
Сигнальный путь № 1 (связан с повреждением ДНК)
Повреждение ДНК
Активация гена р53 и продукция соответствующего белка
Активация проапоптических генов семейства BCL-2 (BAX и BID)
Образование белков этих генов
Активация каспазы 9
Активация каспазы 3
Активация других каспаз и протеаз
Апоптоз
Сигнальный путь № 2 (связан с активацией «региона клеточной смерти»)
Лиганд + рецепторы «региона клеточной смерти»
Активация каспазы № 8
Независимая активация каспазы № 3
Активация других каспаз и протеаз
Апоптоз
Регуляция апоптоза. Исследования последних лет привели к созданию модели апоптоза. По этой модели каждая клетка при своем рождении запрограммирована на самоуничтожение. Следовательно, условием ее жизни является блокирование этой суицидальной программы. Основная задача регуляции апоптоза – держать эффекторные каспазы в неактивном состоянии, но быстро переводить их в активную форму в ответ на минимальное действие соответствующих индукторов.
Отсюда, понятие ингибиторов и активаторов апоптоза.
Ингибиторы апоптоза (=антиапоптические факторы). К наиболее серьезным ингибиторам апоптоза относятся ростовые факторы. Другие: нейтральные аминокислоты, цинк, эстрогены, андрогены, некоторые белки.
Пример: Белки семейства IAP – подавляют активность каспаз 3 и 9. Запомнить: один из этих белков ( Survin ) обнаружен в опухолевых клетках. С ним связывают резистентность опухолевых клеток к химиотерапии
Активаторы апоптоза (=проапоптические факторы). Это проапоптические гены и их продукция: а) гены семейства BCL-2 (BAX и BID); б) гены Rb и P53 (запускают апоптоз, если клетка задержана механизмом checkpoint.
Резюме. Патогенез многих заболеваний, в том числе и опухолевых, связан со снижением способности клеток подвергаться апоптозу. Отсюда накопление поврежденных клеток и формирование опухоли.
Дата добавления: 2019-07-15; просмотров: 202; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!