Различают химические (экзогенные и эндогенные) и физические бластомогенные факторы.

Экзогенные химические канцерогены:

· Полициклические углеводороды (бензпирен, дибензантрацен, метилхолантрен) – обладают электрофильными участками молекулы, где находятся атомы с дефицитом электронов, взаим-ют с ДНК. (профессиональный рак в угольной промышл-ти, нефтехимии, резинотехнической промышленности), также явл-ся основными канцерогенами табачного дыма.

· Табак – полицикл. углеводороды образуются в процессе курения; сигаретный дым содержит смесь различных канцерогенов (полицикл. угл, радиоактивный полоний, мышьяк). В случае резорбтивного действия полицикл. углеводородов, печень превращает их в мутагенные эпоксидные соединения, взаим-щие с гуанином ДНК.

· Ароматические амины (нафтиламин) – гистологические красители – явл-ся проканцерогенами и канцерогенами. Глюкоронидаза мочи превращает синтезированный в печени нетоксичный глюкуронид этого канцерогена обратно в активный. Часто поражаются мочевой пузырь, реже – печень, еще реже – почки.

· Нитрозосоединения – в организме эти проканцерогены формируют электрофильный ион – алкил-диазоний. Токсичны для пищевода, печени, в меньшей степени – для других органов. Канцерогенные нитрозамины и нитрозомочевинопроизводные могут возникать в ЖКТ при употреблении нитрит-содержащих продуктов (копчения, консервация)

· Цитостатики – т.к. они облигатно взаим-ют с ДНК, обладают бластомогенной акт-тью. Могут приводить к экспрессии протоонкогенов.

· Тяжелые металлы – разные механизмы, практически все способны образовывать комплексные соединения с ДНК и нуклеопротеидами. Железо повреждает ДНК свободными радикалами. Хроническое мышьяковое отравление приводит к развитию ангиосарком печени. Никелевый рак развивается у работников цветной металлургии.

· Асбест – канцероген и коканцероген. Может изначально сорбировать в процессе обработки и транспорта канцерогены. Приводит к раку легких и образ-нию мезотелиом плевры и брюшины. Механизм действия связывают с хроническим повреждением тканей игольчатыми кристаллами, выделением ростовых факторов макрофагами, разобщением тканевых слоев.

· Терпены (сахарин и цикламаты) – коканцерогены.

· Афлатоксины – антибиотики грибка аспергилла. Обезвреживая проканцерогенный токсин, печень окисляет его в промежуточный продукт – эпоксид, способный взаим-ть с гуанином ДНК и вызывать мутации. Может вызвать некроз гепатоцитов, а при этом стимул-ся компенсаторное выделение факторов роста.

· Хлорвинил (газ) – исп-ют при производстве пластмасс. С одной стороны – причиной канцерогенеза явл-ся разобщение тканей, вызывающее хронический сигнал для фибробластов и снимающее ингибирование роста. С другой стороны – если пластмасса не инертна и высвобождает в организме свободные радикалы.

· Бензол и его гомологи – канцерогены, обладающие лейкозогенной активностью. При летальной мутации они способствуют развитию панмиелофтиза и гемоцитопений.выжившие мутантные клоны несут аномалии генома, некоторые могут выключить гены-супрессоры опухолевого роста. Действие продуктов распада клеток костного мозга и крови способствует притоку ростовых факторов.

Модели: 1) Ямагива и Ишикава – повторные многократные аппликации дёгти или гудрона на кожу уха кролика вызывали сначали воспаление и гиперплазию в виде гиперкератоза, затем – доброкачест. паппилома, затем- плоскоклеточная карцинома кожи.

Оппенгейм – имплантированные под кожу пластмассовые плёнки вызывали неоплазму.

Эндогенный химический канцерогенез – представления о нем впервые были сформулированы русским онкологом Шабадом; он предполагал, что бластомогенные вещества могут образовываться и накапливаться в самом организме; обратил внимание на сходство некоторых экзогенных химических канцерогенов и естественных метаболитов. Так, метилхолантрен м.б получен из дезоксихолевой к-ты желчи. В кишечнике при гниении белков форм-ся аромат-е амины и индолы, особенно при каловой интоксикации и т.д. Шабад показал, что бензоловые эстракты из печени и пораженных органов умерших от рака более канцерогенны для экспериментальных животных, чем сам бензол; желчь оказалась канцрогенной для мышей, при этом в ней был обнаружен метилхолантрен (Давыдовский). Известны канцерогенные метаболиты тирозина и фенилаланина (избыток фенилаланина у беременных с фенилкетонурией может приводить к трансплацентарному канцерогенезу, не затрагивая мать).

Дизгормональные онкогенез – эндокринные и цитокиновые нарушения могут стать причиной возникновения опухоли. – гормонзависимые/гормончуствительные/гормонпродуцирующие опухоли. Например, рак простаты формируется при наличии дигидротестостерона (деривата андрогенов), что явл-ся тропным и митогенным фактором для функций и роста простаты. Модель Лакассаня – модель рака молочной железы у самцов мышей, индуцированная эстрогенным препаратом фолликулином.

Физические бластомогенные ф-ры можно разделить на механические (модели имплантации инородных тел и при радражении полых органов ЖКТ – модель аденокарцины желчного пузыря у морских свинок по Лэйчу-Буйорду, модель папилломы желудка у крыс по Паппенгейму-Лэримору) и лучевые.

· Инфракрасные лучи – низко мутагенны. Описаны случаи «теплового рака». При регенерации получаемых ожогов происходит выделение ростовых факторов, кот-е способствуют пролиферации неопластических клеток.

· Уфо – сильнее всего ДНК поглощаются УФО с длиной 290-320 нм. УФ выбивает электроны из атомов ДНК, делая молекулы оснований высоко реакционноспособными => может происходить сшивка пиримидинов, вызывающая мутиции. Предраковые явления – гиперкератоз и дисплазия (модель Вадовой ультрафиолетового рака кожи на крысах путем 850-часовой инсоляции в горах Сухуми; модели Вайля и Абрикосова, Роффо – при облучении животных светом ртутной лампы)

· Рентгеновкие лучи – у самого Рентгена был лучевой дерматит. Закон Брегонье и Трибодо для мутагенов: ткани с большей пролиферативной активностью более лучепоражаемы: лимфоидные органы -> гонады, кожа, слизистые, почки, печень, мезенхимальные органы, мышечная, нервная, хрящевая и костная ткани. Чувствительность тканей плода и эмбриона в обратном порядке почти что.

Первая – модель Роло-Лапуэнт, Клюне и Мари - саркома у крыс.

Многократные облучения вызывают образование мутантных клонов клеток, а однократное сильное вызывает только гибель.

ð Лейкозы, рак щитовидной железы

· Радиоактивные лучи - первая модель – по Дилсу-Бэтену 1926, карцинома у мышей при действии бромида радия. Хиросима, Нагасаки – лейкозы. Чернобыль – солидные раки (рак щитовидной железы). Известно, что определнные радионуклиды тропны к определенным органам

По Гофману – ионизирующее излучение может само или через оксиданты, генерируемые в ядре клетки, вызывать мутации, при этом вероятность мутаций дозозависима. Мутации, индуцируемые радиацией, могут быть летальными для клеток, в случае выживания их – образуются соматические мутантные клоны с измененными свойствами. Если радиация способствует экспрессии протоонкогена и депрессии антионкогенов – она может быть канцерогенной.

 

79. Вирусная и вирусно-генетическая этиологии опухолего роста. Механизмы действия вирусов на клетку. Значение обратной транскриптазы в вирусном канцероногенезе.

 

Вирусно-генетическая теория возникновения опухолей − 1945 г. Зильбер

Принцип пули и мишени: если вирус заканчивает все стадии репликации в клетке, то он убивает её → онкогенные вирусы не завершают последнюю стадию репликации и интегрируются в геном клетки.

Вирусы:

1. РНК- вирусы спиралевидной формы, которые размножаются в цитоплазме (вирусы лейкоза мышей и кур, саркомы Рауса).

2. РНК- вирусы полиэдральной формы.

Вирусы всех групп, содержащие РНК, называют онкорнавирусами (онкогенными, содержащими РНК) или ретровирусами (из-за способности передавать информацию в обратном направлении — от РНК к ДНК).

3. ДНК- вирусы полиэдральной формы, они размножаются в ядрах клеток (вирусы папилломы кроликов, полиомы, бородавки человека). Свойствава типичны для группы, их объединяют под названием papova (papilloma, polioma, vacuolisation).

4. Крупные ДНК- вирусы (вирус фибромы Шоупа, вирус Яба).

Примеры:

· Вирус герпеса→ рак шейки матки;

· вирус гепатита В → гепатоцеллюлярная карцинома,

· аденовирус → опухоль эпителия ВДП

· Ретровирус лимфомы чел-ка → Т-лимфоцитарный лейкоз.

Онкорнавирусы в ДНК-форме имеются в хромосомах нормальных клеток. Они не проявляются, благодаря генам-репрессорам. Воздействие канцерогенов →активация.

Онкогены и опухолеродность вирусов формируются при помощи:

1. Изменения структуры протоонкогенов→ их нерегулируемость - при неполном захвате протоонкогенов вирусами. Проонкогены в геноме клетки представлены интроном и экзоном, в вирусных геномах только экзоны (потеря существенной регуляторной части клеточных генов).

2. Супер-инфекция вирусом клеток, ранее зараженных слабым штаммом онкогенного вируса (обмен ген. информации между вир.) → ↑онкогенности.

Для встраивания в геном клетки генома онкорнавирусов имеет значение "обратная передача генетической информации". Гершензон (1960) и Темин (1964) показали, что передача наследственной информации возможна не только от ДНК на РНК, но и обратно. Был найден фермент, который по РНК, как по матрице, синтезирует комплементарную ДНК. Он назван обратной транскриптазой (РНК-зависимой ДНК-полимеразой). В РНК- содержащих опухолеродных вирусах обнаружена вирусная обратная транскриптаза, а в геномах клеток — ДНК-копии этих вирусов. Профилактика и лечения опухолей, вызываемых онкорнавирусами, путем подавлением обратной транскриптазы.

 

80. Онкогенная теория опухолевого роста. Понятие о клеточных и вирусных протоонгогенах, промоторах и онкобелках. Значение онкогенов, промоторных последовательностей, онкобелков в развитии опухолей. Физиологическая роль онкогенов. Понятие об антионкогенах. Многошаговый канцерогенез.

Новообразования (неоплазии) – избыточный, дискоординированный, персистентный, аутохтонный рост клеток, характеризующийся необратимостью, а на молекулярном уровне – расстройством функции генов, регулирующих пролиферативные процессы – протоонкогенов и опухолевых супрессоров. Неоплазия развивается многошаговым путем, на основе ступенчатых генетических изменений моноклона клеток.

Активные формы кислорода, оксид азота и его производные в сочетании с инфекционными патогенными факторами, бактериями и вирусами, являются ключевыми факторами канцерогенеза.

Принципиальное различие между нормальной и опухолевой клеткой заключается в том, что переход от покоя к делению (G₀=>G₁) первой из них инициируется внешними стимулами, тогда как второй – внутренними стимулами, что делает процесс ее деления автономным. В основе опухолевой трансформации клетки лежат активация онкогенов и повреждение генов-супрессоров.

В опухолевой трансформации клеток, возникающей под влиянием различных индукторов канцерогенеза, принципиально участвуют следующие категории генов:

· Онкогены - стимуляторы функций.

· Гены роста и пролиферации клеток (Myc, Ras, Los, ABL и другие).

· Антионкогены (потеря функции).

· Гены, отвечающие за программированную смерть клетки (апоптоз):

– отменяющие программированную смерть: Bcl-2 (стимуляция функций);

– гены смерти клеток – р53 (потеря функции).

Обязательным механизмом развития неоплазий служит неконтролируемая избыточная экспрессия онкогенов в патологических клонах клеток.

Многие признаки морфологического, иммунологического и биохимического атипизма при неоплазии напоминают черты малодифференцированных зародышевых клеток. Атипизм является результатом действия онкобелков – продуктов онкогенов.

При развитии любого конкретного случая неоплазии необходим многошаговый онкогенез. (Понятие ввел Кнудсон в 1981). Пример: для формирования злокачественной опухоли ретинобластомы необходимы 2 мутационных события, которые могут произойти в разное время и под влиянием различных факторов:

1) Предохраняющий от онкогенеза индуктор апоптоза мутантных клеток, антионкоген Rb1 существует в гомологичных хромосомах в 2 копиях. Одна утрачивается до рождения и при зачатии мутация передается всем клеткам.

2) Другая выпадает в одной из этих клеток при соматической мутации.

Протоонкогены. При повреждении различных органов и тканей, вне зависимости от причин этого повреждения, происходит очень быстрая неспецифическая активация ряда генов, которые были объединены под названием «немедленные гены предранней реакции» (НГПР). Считается, что НГПР способны активировать клеточную пролиферацию/ гибель клеток, в зависимости от количества ростовых сигналов. Ген c - myc является регулятором клеточного размножения, а при его сверхактивации наступает озлокачествление клетки, в связи с чем он был впервые описан, как протоонкоген. Ген кодирует ядерный фосфопротеин, способствующий переходу клетки из G₁ в S-фазу митотического цикла. Трансформация протоонкогенов в онкогены приводит к их экспрессии и синтезу онкобелков.

Антионкогены или «супрессоры опухолей». Ген Rb даже в гетерозиготном состоянии предохраняет от развития злокачественной ретинобластомы.

Ген р53 – регулятор генной стабильности, останавливающий митотический цикл в мутировавших клетках в стадии G₁. Остановка цикла дает мутантной клетке время для срабатывания репаразных механизмов. Если мутация не репарируется, ген р53 способствует апоптозу клеток.

Вирусные протоонкогены. ДНК-содержащие онкогенные вирусы подразделяются на следующие семейства:

1. Семейство Poxviridae;

2. Семейство Herpes viridae, к которому относится вирус Эпштейн-Барра человеа, вызывающий лимфому Беркитта;

3. Семейство Adenoviridae ;

4. Семейство Papovaviridae, представителями которого являются вирусы папилломы.

Также есть РНК-содержащие онкогенные вирусы.

Аденовирусы располагают генами, кодирующими белки-блокаторы апоптоза, гомологи и индукторы клеточного антиапоптогена. ДНК-содержащие опухолеродные вирусы имеют гены-промоторы, которые способны инициировать транскрипцию генов, следующих в ДНК за ними. При ДНК-зависимом вирусном онкогенезе решающую роль играет встраивание вирусного промотора в геном таким образом, чтобы он соседствовал с клеточными протоонкогенами и мог усиливать его экспрессию. Таким образом, ДНК-содержащие опухолеродные вирусы не располагают вирусными онкогенами (исключение - папиломавирус).

Опухолевые ДНК-вирусы кодируют так называемые онкобелки, которые могут выключать апоптоз, препятствовать действию антионкогена р53.

81. Патогенез злокачественных опухолей. Роль онкобелков в малигнизации клеток. Патогенное действие опухоли на организм. Перенеопластические явления и их механизмы. Антибластомная резистентность организма ("иммунный надзор" и неиммунные факторы резистентности). Понятие "предраковые состояния". Стадии онкогенеза. Понятие доброкачественная/злокачественнная опухоль

Патогенез неоплазии, по Лесли Фоулдсу, всегда предусматривает «опухолевую прогрессию», то есть такую эволюционную дивергенцию опухолевого клона, которая, в целом, увеличивает его разнообразие, выживаемость, резистентность по отношению к действующим в организме факторам отбора (иммунным, лечебным воздействиям и т.д.). Итогом этого будет более или менее быстрое нарастание численности клона и его расселение, включая важнейший отличительный признак злокачественных неоплазм – метастазирование.

В патогенезе неоплазии центральную роль играет аномальная экспрессия онкогенов и синтез кодируемых ими онкобелков, действие которых делает клетки автономными в росте и более или менее атипическими по своим метаболическим, генетическим и культуральным свойствам. Обязательно происходит потеря или выключение опухолевых супрессоров антионкогенов, что сообщает неопластическим клеткам потенциальное бессмертие и делает их более мутабельными, нежели нормальные.

Неопластические клоны, чаще всего, не обладают способностью делиться быстрее, чем нормальные малодифференцированные клетки. Но, так как они неспособны к апоптозу и не нуждаются в управляющем сигнале для начала деления – то без лечения и при недостаточно эффективной иммунной защите постепенно вытесняют нормальные клоны.

Патогенетическая роль онкогенов и онкобелков

Основное звено патогенеза новооб­разований заключается в действии он­когенов, экспрессируемых в неопласти­ческих клетках. В настоящее время обнаружено более 50 онкогенов. Многие онкогены — видоизмененные гомологи нормальных клеточных протоонкогенов.

Для нормальной пролиферации необ­ходимо ростостимулирующее действие факторов роста на кле­точные рецепторы. Факторы роста сти­мулируют размножение, а в ряде случаев блокируют апоптоз клеток-мише­ней.

В норме под действием ростовых факторов происходят вовлечение ста­бильных, находящихся в G₀-фазе кле­ток в митотический цикл или, реже, укорочение цикла лабильных клеток. После воздействия сигналопередающая система ростового фактора, в физиологических условиях, инактивируется.

Ростовые факторы (цитокины паракринного и аутокрииного действия и системно влияющие гормоны), взаимо­действуют с мембранными рецептора­ми клеток-мишеней. После связывания происходит димеризация и стимулиру­ется тирозинкиназная активность этих рецепторов. Тирозинкиназы фосфорилируют и, таким образом, «включают» целый ряд внут­риклеточных белков, ответственных за пролиферацию клетки.

В результате происходит активация эстафетного каскада, состоящего из не­скольких групп белков: фосфолипаза С, ГТФ-связывающие белки (G-белки), белок Raf-1, белки-циклины и т.д.

Протоонкогены могут:

• кодировать ростовые факторы;

• кодировать рецепторы ростовых факторов;

• кодировать пострецепторные пере­датчики, управляющие клеточным циклом;

• кодировать блокаторы запрограм­мированной гибели клеток или на­рушать самосборку и контактное ингибирование пролиферации.

 

Онкогены, активированные или/и мутантные гомологи протоонкогенов, могут, соответственно, нарушать функ­ционирование системы на любом из этих этапов — причём, как правило суть их воздействия состоит в придании росторегулирующему каскаду «хронически-активированного» состояния.

Практически, все онкопротеины нарушают информационную сторону ростовых процессов в трансформиру­емой клетке.

Продукты некоторых онкогенов являются гомоло­гами естественных факторов роста, в частности тромбоцитарного, фибробластического или колониестимулирую­щихгемопоэтических факторов.

Большую распространенность при неоплазиях имеют онкобелки-гомологи рецепторов ростовых стимуляторов.

Обширная подгруппа онкопротеинов — это тирозиновые протеинкиназы. Они фосфорилируют по остатку тиро­зина различные клеточные белки, влияя, в основном — в активирующем направлении, на их функции. Имеет­ся обширный список тирозин-протеинкиназных онкобелков, действующих на мишени внутри клетки.

Важная разновидность онкопротеи­нов представляет собой ГТФ-связывающие белки, аналоги нормальных клеточ­ных адаптеров, сопрягающих поверхно­стные рецепторы с внутриклеточными эффекторами.

Наконец, многие протоонкогены име­ют продукты, действующие, исключи­тельно, внутри клеточных ядер. Они кодируют ключевые белки-ак­тиваторы транскрипции (то есть, внутриядерные посредники действия факторов компетентности ростовых цитокинов, включающих экспрессию ядерных ферментов и рецепторов, обеспечиваю­щих ответ на факторы прогрессии). Вли­яние подобного онкопротеина заменяет действие фактора компетентности, то есть такого цитокина, как, например, тромбоцитарный фактор роста, так как онкобелок «готовит» ядро к ответу на пролиферативный стимул. Действие ядерных транскрипционных факторов пермиссивно, по отношению к стимуляторам синтеза ДНК.

Какие именно мутации приводят к гиперэксп­рессии и/или аномальной экспрессии протоонкогенов?

Активация протоонкогенов может наступить в результате мутации в структуре самого протоонкогена. Это могут быть точковые мутации, приво­дящие к появлению нонсенс- или миссенс-кодонов или точковые мутации сдвига рамки.

Транслокация протоонкогена в дру­гую часть генома может вызвать его из­быточную экспрессию, так как он выво­дится из-под ингибирующего действия своего бывшего соседа-супрессора или размещается рядом с сильным промото­ром (энхансером). При этом часто обра­зуются химерные гены и химерные онкопротеииы, являющиеся результатом

слияния транспонированного и местно­го генов.

Возможна амплификация протоонкогенов, приводящая к их гиперэксп­рессии.

Наконец, может возникнуть внесение v -онкоге­на (вирусного) в клетку на участок, подлежащий промоторному действию клеточных генов (ретровирусный онкогенез), либо наоборот — появление вирусных промоторов вблизи клеточного протоонкогена (онкогенез ДНК-содержащими вирусами).

 

Роль антионкогенов в патогенезе неоплазии

Немаловажную роль в патогенезе неоплазии играет ограничение и выпа­дение функций физиологических опухолеподавляющих генов — антионкоге­нов.

Антионкогены кодируют антион­копротеины, подавляющие проли­ферацию. В основном, их продукты — антагонисты онкобелков или индукто­ры апоптоза. Имеются среди них и ад­гезивные протеины, обеспечивающие восстановление взаимоотношений про­лиферирующих клеток с соседями и межклеточным матриксом, включая контактное ингибирование.

Антионкогены могут утрачиваться в результате делеции генов и более круп­ных участков хромосомного материала или становиться дефектными, в резуль­тате точковых нонсенс- и миссенс-мута­ций.

 

Противоопухолевый иммунитет (Антибластомная резистентность организма)

В патогенезе неоплазм огромную роль приобретают взаи­моотношения иммунной системы и клеток новообразования. Этими взаи­моотношениями определяются ско­рость роста опухоли, ход её прогрессии и часть паранеопластических явлений в организме больного. Иммунитет осно­ван на функции лимфоидных клеток, в которых действуют транспозоны и обеспечена повышенная способность к соматическому мутированию. Однако, и в основе неопластической трансфор­мации лежит цепь соматических мута­ций. Еще Бернет (1958) указывал, что в филогенезе как высокая частота опухо­левого роста, так и сложные формы им­мунного ответа проявляются у высших позвоночных параллельно и считал, что между этими явлениями имеется обще­биологическая связь, допуская даже, что эволюционное развитие иммунной сис­темы представляло собой ответ на фор­мирование способности к неоплазии (ги­потеза иммунологического надзора).

Неопластический процесс, действи­тельно, ведёт к экспрессии ряда антиге­нов, индуцирующих противоопухоле­вый иммунный ответ.

Но еще до индукции специфическо­го ответа неопластические клетки при­водят в действие факторы естественной неспецифической резистентности к опухолям.

Это, прежде всего, деятельность ес­тественных киллеров — NK -клеток. Данные агенты противоопухолевого иммунитета опознают неопластичес­кие клетки по сниженной плотности расположения на плазматической мем­бране последних антигенов ГКГС. Ан­тигены ГКГС собственных клеток, в норме, являются блокирующими ли­гандами для так называемых KIR-peцепторов естественных киллеров. Снижение количества ГКГС-молекул, свойственное неоплас­тическим клонам разной природы, слу­жит для NK-клеток дерепрессирую­щим сигналом и активирует её цитоток­сичность.

Не­специфические механизмы противо­опухолевой защиты (осуществляются NK-клетками) доминируют на на­чальных стадиях ответа, когда количе­ство трансформированных клеток не превышает 10³.

Если количество опухолевых клеток возрастает до 10⁶ и более — на передний план выходят механизмы противоопухолевого иммунитета, детерминирован­ные антиген-специфическим иммун­ным ответом.

Основой противоопухолевого им­мунитета принято считать реакции за­медленной гиперчувствительности, опосредованные цитотоксическими Т- лимфоцитами. Т-иммунитет при опухо­левом росте не всегда эффективен и подвержен явлению Т-супрессии.

Большое значение в антинеопластическом имму­нитете имеет а-интерферон, угнетаю­щий неопластические клетки. Данный интерферон препят­ствует васкуляризации опухолей и ин­дуцирует их склерозирование. Интер­ферон-гамма — продукт натуральных килле­ров, проникающих в неоплазму, он активирует цитотоксический потенциал самих инфильтриру­ющих опухоль NK -клеток, а кроме того — нейтрофилов, Т-лимфоцитов и макрофагов. Он препятствует васкуля­ризации опухолей и угнетает рост рако­вых клеток.

Некоторые интерлейкины активи­руют цитотоксическое противоопухолевое действие различных клеток иммунной системы и сдерживают рост ряда нео­плазм. Это относится к ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-12.

Ряд цитокинов, паракринно дей­ствующих в опухоли и вокруг неё, слу­жат хемокинами и привлекают в очаг неоплазии клетки иммунной системы (ИЛ- 8 и ИЛ-1, ИЛ-6 и др.)

Паранеопластические явления

Паранеопластические явления– результат цитокиновых взаимодействий неоплазмы и организма и метаболических особенностей неоплазм.

Неопластические клетки влияют на организм своими секреторными продуктами, среди которых наибольшее значение имеют сигнальные молекулы, а также вносят нарушения в обмен веществ, удовлетворяя свои метаболические потребности. Активация иммунной системы приводит к появлению цитокинов, хроническое и системное действие которых характеризуется большим повреждающим потенциалом. Многие неоплазмы сами выделяют ферменты, гормоны, цитокины, а В-лимфомы даже антитела. Все это обусловливает возникновение комплекса паранеопластических феноменов:

Ø Раковая кахексия

Ø Мигрирующий тромбофлебит Труссо

Ø Паранеопластические остеопороз и гиперкальциемия

Ø Паранеопластическая анемия;

Ø Паранеопластическая пузырчатка

Ø Acanthosis nigricans

Ø Подагроидный синдром и другие.

 

Большинство из паранеопластических явлений не носит опухолеспецифичного характера (раковая кахексия, тромбофилитический синдром), но некоторые относительно специфичны (артериальная гипертензия при феохромоцитоме)

Неопластические клетки с их атипичным метаболизмом – ловушки глюкозы, аспарагиновой кислоты и биогенного азота. Этим и объясняется вредоносное действие неоплазмы, как «эндогенного колониального паразита», на организм носителя опухоли.

Преднеопластические заболевания

 

В связи с этой концепцией и много­шаговым характером опухолевой транс­формации, в практической онкологии сложились представления о преднеопластических (предраковых) заболева­ниях, влияющие на принципы диспан­серизации и профилактики. В группу преднеопластических относят все болезни и синдромы, при которых повышен риск последующей неоплас­тической трансформации клонов кле­ток.

Это заболевания -с выражен­ным соматическим мутированием,

-с ос­лаблением иммунитета (особенно, клеточного)

 -со снижением эффективности работы репаразных антимутационных механизмов

 

Возможно, при не­которых из таких болезней образуются эндогенные коканцерогены или канце­рогены, а также аутоантитела, инакти­вирующие антионкобелки.

Примеры: Синдром Дауна повышает риск острого миелобластного лейкоза,

цирроз печени - рака печени,

болезнь Пэджета – предраковое заболевание для остеосаркомы,

дисплазия эпителия шейки матки - для рака шейки матки.

 

 Понятия доброкачественной и злокачественнной опухоли

Принципиально важно, что опухоли, которые в клинике считаются доброкачествен-

ными, тоже являются неопластическими, а не гиперпластическими процессами.

Как правило, незрелые опухоли с инфильтрирующим ростом и дающие метастазы называются злокачественными. Зрелые опухоли с экспансивным ростом — доброкачественными.

Впрочем, некоторые доброкачественные опухоли обладают инвазивным (инфильтрирующим) ростом, хотя никогда не метастазируют (гемангиомы, лимфангиомы).

Злокачественные опухоли, как правило, не одоброкачествляются. Исключение:невробластома, трансформируемая в ганглионеврому. Приблизительно в 4-5% случаев выявляется остановка роста опухоли, она может «дозреть» до ганглионевромы, иногда самостоятельно, иногда при лечении.

Степень дифференцировки, в целом, коррелирует с доброкачественностью, но известно много исключений: так, феохромоцитома может быть доброкачественна при относительно большой степени клеточного атипизма.

Доброкачественность – относительная клинико-прогностическая, а не абсолютно-биологическая характеристика неоплазм. Неопластический клон может созревать, дифференцироваться и оставаться, тем не менее, злокачественным, так как не способен к апоптозу и потенциально губит пациента, вытесняя нормальные клоны и не замещая полностью их функций (пример – хронический лимфолейкоз).

 

82. Нарушение всасывания углеводов пищи, нарушение синтеза, депонирования и расщепления гликогена, транспорта углеводов в клетке и их усвоения. Дисахаридазная недостаточность. Галактоземия. Фруктозурия. Пентозурия. Гликогенозы. Агликогенозы.

1. Нарушение всасывания углеводов. Дисахаридазная недостаточность. Галактоземия, фруктозурия, пентозурия.

Снндром мальдигестии - нарушение полостного пищеварения, расщепления крахмала до ди- и олигосахаридов (при панкреатической недостаточности). Ведущий симптом – амилорея.

Синдром мальабсорбции – нарушение пристеночного переваривания и всасывания углеводов в тонком кишечнике, относится к наследственным аутосомно-рецессивным ферментопатиям.

Причины: недостаток дисахаридаз (лактазы, мальтазы, инвертазы, трегалазы), натрий-зависимого ко-транспортера моносахаридов (действие ядов флоридзина, уабаина – создание экспериментальной модели глюкозо-галактозной мальабсорбции и эссенциальной почечной глюкозурии). Типовые симптомы: бродильный понос, эксикоз, вторичная гипотрофия.

Синдромы мальабсорбции могут также предполагать ферментный блок в межуточном обмене углеводов (накопление и токсическое действие некоторых промежуточных продуктов обмена углеводов):

Название	Недостаток фермента	Накапливающийся продукт	Клиника
Галактоземия	Галактокиназа	Галактоза, галактитол	Катаракта
	Галактозо-1-фосфат-уридил-трансфераза	Галактозо-1-фосфат	Классическая тяжелая галактоземия (катаракта, ЗПМР, полиорганное поражение)
	УДФ-галактозо-4-эпимераза	УДФ-галактоза, глюкозо-1-фосфат	Мягкое течение
Непереносимость фруктозы	Фруктоза-1-фосфат-альдолаза	Фруктозо-1-фосфат	Торможение распада гликогена и последующее развитие гипогликемии, усиление мобилизации липидов, стеатоз печени, гиперурикемия.
Доброкачественная эссенциальная фруктозурия	Фруктокиназа	Фруктоза	Повышенное содержание фруктозы в крови и моче, ложный диагноз – сахарный диабет, гипогликемии нет.
Эссенциальная пентозурия	L-ксилулозо-редуктаза	Ксилулоза	Повышенное содержание ксилулозы в крови и моче, ложный диагноз – сахарный диабет, гипогликемии нет.

 

1. Транспорт углеводов в клетке и их усвоение

Переносчики глюкозы в клетку по градиенту концентрации – GLUT (1-5). Их работа контролируется гормонами, в первую очередь, инсулином (наиболее выражен ответ на инсулин у GLUT 4 мышечной и жировой ткани). Нарушения в работе транспортеров глюкозы, в том числе наследственные дефекты, лежат в основе некоторых генетических моделей ИНЗСД. В данном случае возможны пострецепторные дефекты на этапе сигнализации о переброске переносчиков к мембране, на стадиях циркуляции переносчиков в цитоплазме. У некоторых линий спонтанно диабетических мышей обнаружено снижение GLUT 2 в островковых В-клетках – ослабление секреции инсулина в ответ на повышение содержания глюкозы в крови.

После поступления в клетку с помощью переносчика глюкоза фосфорилируется под действием гексокиназы (во всех тканях) и глюкокиназы (в печени). Описан наследственный аутосомно-доминантный дефект глюкокиназы – воспроизводится картина ИНЗСД (диабет взрослых в юности или MODY).

Глюкокиназа и гексокиназа активируются инсулином, который конкурирует за глюкокиназу с глюкокортикоидами. Следовательно, реакция фосфорилирования хронически недостаточная при сахарном диабете и гиперкортицизме и временно ослаблена при стрессе.

1. Гликогенозы и агликогенозы

Гликогенозы – группа наследственных нарушений накопления гликогена и/или его утилизации, создающих недостаточность на путях поддержания уровня глюкозы в крови (пчень) и/или генерации энергии (мышцы). По патогенезу они делятся на печеночные (Ia, Ib, III, IV, VIa), мышечные (V,VII) и смешанные (II).

Тип	Дефект фермента	Избыток вещества	Клиника
Ia (фон Гирке)	Глюкозо-6-фосфатаза. Аутосомно-рецессивное.	Глюкозо-6-фосфата - активатор гликогенсинтетазы	Встречается чаще всего. Гепатомегалия. Почки увеличены Гипогликемия, усиление липолиза, гиперлипопротеинемия I или V типа, ацетонемия, метаболический ацидоз, ацетонурия.
Ib (генокопия фон Гирке)	Транслоказа глюкозо-6-фосфата в ЭПР	-//-	Редкое. -//- + нейтропения
II (Помпэ)	α-1,4-глюкозидаза. Аутосомно-рецессивное.	Секвестрация гликогена в лизосомах.	Нередкое. Наиболее злокачественная. Смерть в грудном возрасте. Кардиомегалия, СН. Слабость скелетных мышц. Увеличение языка.
III (Форбса-Кори)	Амило-1,6-глюкозидаза (деветвящий). Аутосомно-рецессивное.	Разветвленный гликоген	25% случаев. Более доброкачественное. Гепатомегалия, М.б. гиперлипопротеинемия. Фиброз печени.
IV (Андерсена)	Гликозил-4,6-трансфераза (ветвящий). Аутосомно-рецессивное.	Линейный гликоген.	Крайне редкое. Лет.исход в 1 год жизни. Ранний цирроз.
V (Мак Арделя)	Фосфорилаза мыш. ткани. Аутосомно-рецессивное.	Нормальный гликоген	Наиболее редкоеы. При физ. нагрузке судороги, миоглобинурия, повышение сывороточной креатинфосфокиназы.
VI (Херса)	Фосфорилаза печени. Аутосомно-рецессивное.	Нормальный гликоген.	Редчайшее. По течению как I. Гипогликемия, гиперлипопротеинемия, ацидоз.
VIb	Киназа фосфорилазы b. Сцеплено с Х-хр.	-//-	-//-
VII (Таруи)	Фосфофруктокиназа мыш.ткани. Аутосомно-рецессивное.	Фруктозо-6-фосфат.	Как б.Мак-Ардля с умеренным течением. Умеренная ГА, провоцируемая окислителями.

 

Агликогеноз / гликогеноз 0 – наследственный аутосомно-рецессивный дефицит УДФ-глюкозо-гликогентрансферазы (гликогенсинтетазы). В тканях отсутствуют отложения гликогена. Болезнь совместима с жизнью, пораженные дети нуждаются в частом кормлении, тенденция к утренней гипогликемии, кетоз с рвотой и судорогами, ЗПМР.

 

83. Гипогликемические состояния. Их виды и механизмы. Патогенез гипогликемической комы и ее проявления

 

Гипогликемия – синдром, развивающийся при понижении уровня глюкозы в крови ниже 3,8 ммоль/л.

 

Виды и причины:
I. Физиологическая
 - тяжелая и длительная физическая нагрузка
 - длительное умственное напряжение
 - у женщин в период лактации
II. Патологическая

1. Инсулиновая
   - передозировка инсулина при лечении сахарного диабета

- инсулома
аденома островковых клеток поджелудочной железы.
Инсулома- причина органического гиперинсулинизма (болезнь Харриса).
чаще всего располагается в хвосте поджелудочной железы, под капсулой, но может быть кишечной, печеночной, бронхолегочной и др.
Независимо от уровня глюкозы продуцирует С-пептид, проинсулин, инсулин.

Патогенез:
резкое снижение глюкозы в крови – недостаточное снабжение головного мозга – прекоматозные расстройства в ЦНС: кора>подкорковые структуры>средний мозг>продолговатый мозг – гипогликемическая кома.
При физической нагрузке, предменструальных изменениях уровня эстрогенов, ночью (голод) секретируются катехоламины, глюкагон, кортизол – тревога, внутренняя дрожь, холодный пот, тахикардия, слабость, затем судороги.

Триада Уипла:
1. Уровень глюкозы ниже 2, 75 ммоль/л
2. Поведенческие нарушения
утренняя оглушенность, дезориентированность, потеря сознания натощак, сумеречные состояния сознания, дурашливость, пританцовывания, агрессивность
3. Купирование явлений сахаром/ инфузией глюкозы
Со временем прогрессируют гипогликемические энцефалопатия, полиневрит, вторичное полифагическое ожирение, ускоряется развитие атеросклероза.

1. Недостаточность контринсулярных гормонов
   Снижение секреции гормонов гипоталамо-гипофизарной – надпочечниковой системы. Склонны люди, испытывающие хронический стресс.
   Гипогликемия развивается между приемами пищи.
   Проявления: агрессивность при голоде.
2. Недостаточность расщепления гликогена
    - гликогенозы
    - агликогенозы
    - печеночно-клеточная недостаточность (гепатиты хронические и острые)
    - лейциноз (синдром Мак-Куори)
3. Алиментарная
    - общее голодание
    - углеводное голодание
    - кишечная или энзимопатическая мальбсорбция углеводов
4. Глюкозурия
    - отравление монойодацетатом, флоридзином
    - почечная недостаточность
   Нарушается реабсорбция, кишечное всасывание глюкозы.
5. Транзиторная у новорожденнных
   Недостаточность механизмов регуляции углеводного обмена.
6. Инсулинзависимы сахарный диабет
    - физическая нагрузка, голод, передозировка инсулином при лечении инсулином
    - микроангиопатия
   микроангиопатия сосудов портальной системы гипофиза – вторичный гипопитуитаризм – нарушение продукции контринсулярных гормонов – ослабление ответа на гипогликемию.
    - нефросклероз ( феномен Зуброды-Дана)
   нефросклероз – хроническая почечная недостаточность – удлинение времени циркуляции инулина в крови, снижение реабсорбции глюкозы.
    

Гипогликемическая кома

• Уровень глюкозы до 3 ммоль/л
  Нервозность, тремор, потливость, тревога, чувство голода.
  При прогрессировании: притупление чувствительности, дезориентация, галлюцинации (состояние схожее с алкогольным опьянением).
• Уровень глюкозы 2,5-3 ммоль/л
  снижение выработки АТФ в нейронах – нарушение работы K/Na Ca/Mg насосов – утрата ионных градиентов- деполяризация клеток ЦНС – клонические судороги

· Уровень глюкозы ниже 2,5 ммоль/л
Потеря сознания.
В тяжелых случаях могут наступать отек и некроз отдельных участков мозга.

84. Гипергликемические состояния. Классификация гипергликемии. Виды, этиология. Патогенные последствия острой и хронической гипергликемии. Гипергликемическая кома. Роль гликозилирования белков в патологии.

 Гипергликемия – повышение содержания глюкозы в крови выше 120 мг/дл (6,1 мМ/л). Этиология гипергликемии может быть различной. Выделяют следующие виды гипергликемий:

- Алиментарная – временное повышение уровня глюкозы в крови при быстром поступлении в организм избытка легкоусвояемых углеводов.

- Стрессорная – отражает действие катехоламинов, глюкагона, глюкокортикоидов и вазопрессина и наступает при действии различных стрессоров, в том числе – психоэмоционального характера.

- Судорожная – наступает при конвульсиях мышц вследствие усиления в них гликогенолиза. Примером гипергликемии при судорожных состояниях служит повышение уровня глюкозы в крови при эпилептических припадках и столбняке.

- Эндокринные – развиваются при гиперпродукции контринсулярных гормонов. Гипергликемией сопровождаются синдром и болезнь Иценко-Кушинга и другие формы гиперкортицизма, гипертиреоз, гиперпаратиреоз, глюкагонома, феохромоцитома, акромегалия и гипофизарный гигантизм. Контринсулярные регуляторы могут вызывать гипергликемию, действуя на различные звенья углеводного обмена.

Гипергликемия при повышении содержания глюкозы выше 8 мМ/л, приводит к глюкозурии. При этом теряются ценные энергетические эквиваленты. Повышая осмотическую активность плазмы и мочи, гипергликемия ведёт к полиурии, жажде и полидипсии. Хроническая гипергликемия стимулирует неэнзиматическое гликирование внеклеточных белков и усиливает синтез полиоловых соединений в клетках. Это вызывает тяжёлые осложнения. Не любая гипергликемия, а лишь очень высокое содержание глюкозы в крови, вызывает опасное острое нарушение водно-солевого метаболизма и гипергликемическую кому.

 

Гипергликемическая кома.

Гипергликемическая (гиперосмолярная) кома встречается реже, чем диабетическая (кетоацидотическая). В большинстве случаев она возникает у больных с ИНСД старше пятидесяти лет и относительно редко бывает в детстком и юношеском возрасте. В 50% случаев она развивается у лиц с нераспознанным до того или плохо леченым диабетом, часто в связи со стрессом, травмой, болезнью, резкой дегидратацией организма.

 Данное осложнение может быть спровоцировано инфузией белковых и углеводных растворов, лечением иммунодепрессантами и дилантином (фенитоином), диализом. Наиболее частая клиническая ситуация, приводящая к гиперосмолярой коме, - декомпенсированный ИНСД у пожилых больных, которые не могут себя обслужить и лишены надлежащего ухода.

 Некетогенная гиперосмолярная гипергликемическая кома – не менее опасное осложнение сахарного диабета, чем кетоацидоз, дающее без надлежащего неотложного лечения почти 50% уровень смертности. Ключевое звено её патогенеза – гиперосмолярность. Показатель осмолярности внеклеточной жидкости увеличивается до 500 мосмоль/л. Это результат глюкозурического осмотического диуреза без достаточной компенсации потерь воды.

 

 Патогенез гиперосмолярной комы зависит от следующих факторов:

1. Гипергликемия. К гиперосмолярной коме приводит лишь быстро нарастающий и достигающий очень высокого уровня избыток глюкозы в крови: 55-200 мМ/л (1000 – 3600 мг/дл).

2. Гипернатриемия, гиперхлоремия. Уменьшение выделения натрия и хлора с мочой обусловлено повышением секреции альдостерона (в ответ на дегидратационную гиповолемию), а также снижением почечного кровотока.

3. Высокое содержание остаточного азота, а том числе – мочевины (из-за ограничения диуреза), повышение содержания общего белка сыворотки – тоже вносят вклад в гиперосмолярность.

Гиперосмолярность à резко выраженная внутриклеточная дегидратация (концентрация глюкозы в межклеточной жидкости и плазме крови намного больше, чем в интрацеллюлярном отсеке; нарушение водно-электролитного равновесия в клетках мозга влечёт выраженную неврологическую симптоматику и тканевую гипоксию ЦНС с потерей сознания) à сгущение крови à возникновение множественных тромбозов и тромбоэмболия сосудов.
У многих больных формируется тромбо-геморрагический синдром, следует закупорка почечных клубочков, прогрессирует острая почечная недостаточность. Развивается всё более выраженная олигурия и даже полная анурия.
Гиперосмолярная кома развивается, как правило, в течение нескольких дней, вначале отмечается полиурия, затем быстро возникают другие симптомы:

- поверхностное частое дыхание, типа тахипноэ, без запаха ацетона;

- двусторонний спонтанный нистагм и мышечный гипертонус, снижение сухожильных рефлексов;

- затемнение сознания, вплоть до сопора и комы.

Ключевую роль в лечении играет инфузия гипотонических растворов. Малые дозы инсулина применяются для снижения гипергликемии. Это дополняется антиацидотической терапией и коррекцией калиевого баланса.

 

85. Сахарный диабет, его определение и классификация. Этиология и патогенез СД 1 типа. Работы Л. В. Соболева, Й. Меринга и О. Минковского. Экспериментальные модели СД, их виды и значение. Роль вирусов и аутоимунных процессов в поражении бета-клеток при СД 1 типа. Стадии течения СД 1 типа, их критерии.

Сахарный диабет – комплексное метаболическое заболевание, при котором все виды обмена веществ нарушаются из-за первичного поражения системы инсулиновой регуляции метаболизма.

Классификация

1. Первичный СД – идиопатическое расстройство механизмов инсулиновой регуляции метаболизма. Инсулина достаточно, чтобы не было кетоацидоза, но не поддерживает уровень глюкозы.

a. Первичный СД 1 типа (инсулинзависимый, гипоинсулинемический, юношеский)

1а – комбинация генетического и средового воздействия

1b – генетически обусловленные, со спонтанным аутоиммунным процессом, без явных признаков экзогенной провокации

1с – с первичным поражением β-клеток экзогенными диабетогенами (химическими, вирусами)

b. Первичный СД II типа (инсулиннезависимый, гиперинсулинемический, взрослых, тучных)

IIa – у нетучных больных

IIb – у тучных больных

IIc – в юношеском возрасте

2. Вторичный СД (диабетический/ гипергликемический синдром) – следствие других болезней, поражающих поджелудочную железу/систему регуляции углеводного обмена.

а. Вызванный неаутоиммунной деструкцией панкреатический β-клеток (хр. панкреатит и др.)

b. Вызванный эндокринными растройствами с гиперпродукцией контринсулярных гормонов (синдром Кушинга и др.)

с. Ятрогенный диабет при применение медикаментов (АКТГ и др.)

d. При генетически обусловленных синдромах (липидодистрофии)

Этиология СД 1: генетическая предрасположенность + ряд экзогенных факторов (вирусы –Коксаки, краснухи, реовирус, энтеровирус, эпидемический паротит, цитомегаловирус, Эпштейна-Барр и химические диабетогены – бычий сывороточный альбумин; Вакор – для борьбы с грузынами; Аллоксан, стрептозоцин; пентамицин – для лечения пневмоцистоза; Нитрозамины – в копченных продуктах) аутоимунный процесс цитолиз островков β-клеток.

Патогенез СД 1: прогрессирующая гибель β-клеток изменение гетерочиклических отношений в островках (инсулин, глюкагон, соматостатин) инсулинопения и избыток контринсулярных гормонов нарушение утилизации глюкозы нарушение всех видов метаболизма хронизация нарушений осложнения (главное – микроангиопатия) + подавление пролиферации β-клеток антиклеточными АТ и медиаторами аутоиммунного воспаления.

Экспериментальные модели СД 1:

1. Хирургические - Панкреатэктомические:

На собаках: (Меринг, Минковский) – после операции у животных типичная картина ИЗСД с истощением, кетоацидозом и гибелью. Минковский - пересадка кусочка поджелудочной железы под кожу собаки, перед операцией, предохраняет ее от СД. Соболев – аутолиз экзокринной части поджелудочной железы, перевязывая выводной проток нет СД вещество, нехватка которого вызывает СД, вырабатывается островками Ларгенганса + рекомендации по его получению перевязкой выводных протоков у новорожденных телят (экзокринная часть слабо развита) Батинг и Бест выделение инсулина.

На южноамериканских жабах: Усай – удаление панкреатической железы + удаление аденогипофиза + надпочечника СД значительно ослабевает; предварительная гипофизэктомия резистентность к панкреатоэктомии локализация продукции контринсулярных гормонов. Субтотальная резекция щитовидки (удаляют часть) латентный сахарный диабет (переходит в явный при перекармливании углеводами/нагрузка контринсулярными гормонами (тироидные, соматотропин, глюкокортикоиды).

---

Дата добавления: 2019-03-09; просмотров: 791; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

---

---

Мы поможем в написании ваших работ!