Средства , уменьшающие выделение ацетилхолина

⇐ ПредыдущаяСтр 34 из 159Следующая ⇒

Б о т о к с является препаратом ботулинового токсина типа А, который препятствует выделению ацетилхолина из окончаний холинергических нервных волокон.

Ботулиновый токсин состоит из двух цепей (тяжелой и легкой, различающихся молекулярной массой), объединенных дисульфидным мостиком. Тяжелая цепь ботулинового токсина обладает способностью связываться со специфическими рецепторами мембран нервных клеток. После связывания с пресинаптической

мембраной нервного окончания ботулиновый токсин путем эндоцитоза проникает внутрь нейрона. По некоторым данным легкая цепь ботулинового токсина обладает протеазной активностью по отношению к белку пресинаптической мембраны (SNAP-25), принимающему участие в процессе экзоцитоза везикул. В результате энзиматического расщепления этого белка нарушается слияние мембраны везикул с пресинаптической мембраной и нарушается экзоцитоз везикул, при этом не происходит высвобождения ацетилхолина в синаптическую щель. Вследствие уменьшения выделения ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах развивается паралич скелетных мышц. Кроме того, нарушается передача нервных импульсов в других холинергических синапсах, в том числе с симпатических хо-линергических волокон, иннервирующих потовые железы.

Ботулиновый токсин типа А выпускается в виде комплекса с гемагглютини-ном в форме лиофилизированного порошка для инъекций. Препарат применяют в офтальмологии при блефароспазме, для лечения косоглазия, а также для лечения других спастических состояний, включая локальный мышечный спазм у взрослых и детей старше 2 лет. Вводят внутримышечно. Действие продолжается 4—6 мес. Длительное действие препарата объясняется тем, что мышечные сокращения восстанавливаются только вследствие процесса реиннервации (появления боковых отростков нервных окончаний).

Вследствие того, что ботокс препятствует выделению ацетилхолина окончаниями симпатических холинергических волокон, иннервирующих потовые железы, препарат применяют при гипергидрозе для уменьшения секреции экрин-ных потовых желез (подмышечные впадины, ладони, стопы). Вводят внутрикожно. Эффект продолжается 6—8 мес.

Препарат концентрируется в месте инъекции в течение некоторого времени, а затем попадает в системный кровоток, не проникает через ГЭБ и быстро метабо-лизируется.

В качестве побочных эффектов отмечаются боль и микрогематомы в месте инъекции, незначительная общая слабость в течение 1 недели ( при применении больших доз), в зависимости от места введения возможны птоз, слезотечение или дисфагия. У некоторых пациентов при применении препарата появляются антитела к комплексу гемагглютинин-ботулиновый токсин. Этому способствует введение препарата в высоких дозах. Ботокс противопоказан при миастении, беременности, лактации.

Глава 9.

СРЕДСТВА , ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

Адренергические синапсы, локализованные в органах, получающих симпатическую иннервацию, образованы окончаниями постганглионарных симпатических (адренергических) волокон и эффекторными клетками. Аксоны ганглионарных клеток симпатической системы имеют анатомическую особенность - в непосредственной близости от эффекторных органов они разветвляются с образованием сети адренергических волокон со множеством варикозных утолщений. Именно варикозные утолщения участвуют в образовании синаптических контактов с клетками эффекторных органов. В варикозных утолщениях имеются везикулы (пузырьки), содержащие норадреналин. Норадреналин является медиатором адренергических синапсов.

Норадреналин синтезируется из аминокислоты тирозина, которая проникает в варикозные утолщения путем активного транспорта (тирозин синтезируется в печени из аминокислоты фенилаланина). В цитоплазме адренергических нейронов тирозин подвергается ряду последовательных превращений: сначала из тирозина при участии фермента тирозингидроксилазы образуется диоксифенилаланин (ДОФА), из которого под действием ДОФА-декарбоксилазы образуется дофамин. Дофамин путем активного транспорта проникает через мембраны везикулы и внутри везикул превращается в норадреналин (рис. 9.1).

Под влиянием нервного импульса происходит деполяризация пресинаптичес-кой мембраны, открываются потенциалозависимые кальциевые каналы, через которые ионы кальция проникают в варикозные утолщения - концентрация Са²⁺в цитоплазме варикозного утолщения увеличивается. Это приводит к экзоцитозу везикул и выделению норадреналина в синаптическую щель.

После высвобождения в синаптическую щель норадреналин стимулирует ад-ренорецепторы, локализованные на постсинаптической мембране эффекторных клеток. Действует норадреналин непродолжительно - большая его часть (около 80%) захватывается нервными окончаниями с помощью специальных транспортных систем (обратный нейрональный захват). В цитоплазме варикозного утолщения часть норадреналина подвергается окислительному дезаминированию под действием моноаминоксидазы (МАО), локализованной на внешней мембране митохондрий, но большее количество норадреналина захватывается везикулами. Небольшая часть норадреналина захватывается эффекторными клетками (например, гладкомышечными клетками). Этот процесс называется экстранейрональ-ным захватом. В эффекторных клетках норадреналин метаболизируется цитоп-лазматическим ферментом катехол-орто-метилтрансферазой (КОМТ). Под действием КОМТ происходит О-метилирование норадреналина (см. рис. 9.1).

Вещества, воздействующие на передачу возбуждения в адренергических синапсах, могут оказывать влияние на разные процессы. Превращение тирозина в

диоксифенилаланин в цитоплазме нервных окончаний угнетает ингибитор ти-розингидроксилазы альфа-метил-птирозин (метирозин), а превращение диок-сифенилаланина в дофамин - ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы карбидопа и бенсеразид (см. главу «Противопаркинсонические средства»). Симпатолитик резерпин блокирует транспортные системы мембран везикул — в результате уменьшается захват везикулами дофамина и нарушается синтез норадреналина в везикулах. Высвобождение норадреналина из пресинаптических окончаний повышают симпатомиметики: тирамин, который содержится в некоторых пищевых продуктах (например, в сыре), эфедрин и амфетамин. Некоторые вещества оказывают прямое стимулирующее действие на адренорецепторы (адреномиметики) или блокируют адренорецепторы (адреноблокаторы). Обратный нейрональный захват норадреналина ингибируют кокаин и трициклические антидепрессанты (имип-рамин, амитриптилин) - при этом повышается концентрация норадреналина в синаптической щели. Разрушению норадреналина в цитоплазме нервных окончаний препятствуют вещества, которые ингибируют МАО (например, неизбирательный ингибитор МАО ниаламид). Проникновение норадреналина через мембрану везикул нарушает резерпин, который блокирует транспортные системы мембран везикул, при этом нарушается депонирование норадреналина в везикулах (см. рис. 9.1).

Многие из этих веществ — трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО, некоторые симпатомиметики и симпатолитики используются в качестве лекарственных препаратов. Наибольшее применение в медицинской практике нашли вещества, непосредственно воздействующие на адренорецепторы (адреномиметики и адреноблокаторы).

Адренорецепторы различаются по чувствительности к одним и тем же веществам.

Выделяют α-адренорецепторы и (β-адренорецепторы. α-адренорецепторы подразделяют на α,-адренорецепторы и α₂-адренорецепторы, а среди β-адренорецеп-торов различают β₁-, β₂- и β₃-адренорецепторы.

На постсинаптической мембране эффекторных клеток локализованы α₁-и β₁-адренорецепторы (постсинаптические рецепторы). Эти рецепторы стимулируются норадреналином, который высвобождается из окончаний адренергических волокон.

α₂- и β₂-Адренорецепторы могут быть внесинаптическими и пресинаптическими. Внесинаптические α₂- и β₂-адренорецепторы локализованы вне синапсов, на мембране эффекторных клеток, не получающих симпатическую иннервацию (неиннервируемые рецепторы). Они возбуждаются циркулирующим в крови адреналином, который выделяется из хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, α₂-адренорецепторы, кроме того, могут возбуждаться циркулирующим в крови норадреналином. Находящиеся на пресинаптической мембране (пресинаптические) α₂-адренорецепторы регулируют высвобождение норадреналина по принципу отрицательной обратной связи. Стимуляция этих рецепторов норадреналином или другими веществами с α₂-адреномиметической активностью тормозит высвобождение норадреналина из варикозных утолщений. В отличие от пресинаптических α₂-адренорецепторов стимуляция пресинаптических β₂-адренорецепторов приводит к повышению выделения норадреналина (см. рис. 9.1).

Основные эффекты, вызываемые стимуляцией адренорецепторов, представлены в табл. 9.1.

Таблица 9.1. Подтипы адренорецепторов и эффекты, вызываемые их стимуляцией

Подтипы адренорецепторов	Эффекты, вызываемые стимуляцией адренорецепторов
α₁	Сокращение гладких мышц сосудов (сужение кровеносных сосудов) Сокращение радиальной мышцы радужки (расширение зрачков)
α₂ (внесинап-тические)	Сокращение гладких мышц сосудов (сужение кровеносных сосудов)
α₂ (пресинап-тические)	Снижение выделения норадреналина окончаниями адренергических волокон
β₁	Увеличение: ü силы сердечных сокращений частоты ü сердечных сокращений ü атриовентрикулярной проводимости Секреция ренина юкстагломерулярными клетками почек
β₂ (внесинап-тические)	Расслабление гладких мышц сосудов, бронхов, матки: расширение кровеносных сосудов расширение бронхов снижение тонуса и сократительной активности миометрия Активация гликогенолиза в печени

Средства, действующие на адренергические синапсы, подразделяют на:

—средства, стимулирующие адренергические синапсы;

—средства, блокирующие адренергические синапсы.

Дата добавления: 2018-11-24; просмотров: 292; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

⇐ Предыдущая 29 30 31 32 333435 36 37 38 Следующая ⇒

Мы поможем в написании ваших работ!